|
Вторичные мессенджеры (в дальнейшем 2М) — это молекулы, которые передают сигналы от «рецепторов» на поверхности клетки к целевым мишеням внутри нее, включая находящиеся в цитоплазме или ядре. Они колоссально усиливают амплитуду сигналов, сообщаемых клетке гормонами, факторами роста и др. веществами. Конечным результатом подобной активности является изменение состояния, функциональной активности клетки.
Существует три типа молекул 2М:
Аналогично, существует три основных системы 2M:
Несмотря на то, что вещества, обеспечивающие работу этих систем, существенно различаются — механизм реализации всех этих систем универсален и выглядит следующим образом.
(Примечание: ввиду того, что — как это было доказано Г. Лингом — никаких клеточных мембран в Природе не существует, в тексте это понятие и все ассоцированные с ним даются в кавычках. Что особенно любопытно, работа механизма, описанного ниже, не зависит от того, существуют ли клеточные мембраны на самом деле или нет.)
1) 2)
______________________________
Главными медиаторами воспалительных процессов и иммунного ответа являются
Циклооксигеназа (ЦОГ) — фермент, участвующий в синтезе простагландинов, простациклинов и тромбоксанов. Фармакологическое ингибирование ЦОГ ослабляет симптомы воспаления и боли, а примерами таких ингибиторов являются аспирин и ибупрофен. ЦОГ является ферментом, который катализирует реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2). Фермент содержит два активных центра:
Существует также фермент — липоксигеназа, который направляет синтез той же арахидоновой кислоты по пути лейкотриенов. Липооксигеназа играет большую роль в генезе побочных симптомов, наблюдаемых при ингибировании циклооксигеназы (см. ниже).
Липоксигеназы — Fe-содержащие ферменты, катализирующие реакцию диоксигенации (присоединение двух атомов кислорода) к полиненасыщенным жирным кислотам. Общий вид катализируемой реакции:
ЖК + O2 → гидропероксид ЖК
Реакции, катализируемые 5- и 12-липоксигеназой соответственно:
арахидонат + O2 → лейкотриен A4 + H2
арахидонат + O2 = (5Z,8Z,10E,12S,14Z)-12-гидропероксиикоза-5,8,10,14-тетраеноат
_____________________________
Протеинкиназа А
Протеинкиназа А (ПКА) выполняет в клетке несколько функций, включая регуляцию метаболизма гликогена, сахара и липидов.
ПКА фосфорилирует другие белки, изменяя их функцию. Поскольку экспрессия белка варьируется в зависимости от типа клетки, то белки, которые будут фосфорилированы ПКА, зависят от клетки, в которой она присутствует. Таким образом, эффекты, вызываемые ПКА, для разных клеток различны (см. таблицу).
Тип клетки |
Орган/система |
Стимуляторы |
Ингибиторы |
Эффекты |
Адипоцит |
— |
адреналин →
в-адренергический рецептор |
— |
усиливается липолиз
посредством |
Миоцит |
Мышечная система |
адреналин → в-адренергический рецептор |
— |
производство глюкозы
посредством - стимуляции гликогенолиза - ингибирования гликогенеза - стимуляции гликолиза |
Миоцит |
Мышечная система |
норадреналин → в-адренергический рецептор |
— |
секвестрация Ca2+ в саркоплазматическом ретикулуме |
Гепатоцит |
Печень |
см. Адипоцит |
— |
см. Миоцит (СМ) |
Нейроны в центре удовольствия |
Нервная система |
Дофамин → дофаминовый рецептор |
— |
Активация системы внутреннего подкрепления мозга |
Главные клетки почек |
Почки |
Вазопрессин → V2-рецептор |
— |
- Экзоцитоз (процесс
выделения клеткой вещества в виде секреторных гранул или вакуолей)
аквапорина-2 к apical мембране |
Миоцит |
Мышечная система |
в2 адренергические
агонисты → в2 адренергический рецептор |
Мускариновые агонисты
(например, ацетилхолин) → мускариновый рецептор М2 |
Вазодилатация |
Клетки толстых восходящих сегментов |
Почки |
Вазопрессин → V2-рецептор |
— |
Стимуляция Na-K-2Cl symporter |
Клетки кортикальных собирательных канальцев |
Почки |
Вазопрессин → V2-рецептор |
— |
Стимуляция эпителиального Na-канала |
Клетки внутренних медуллярных собирательных канальцев |
Почки |
Вазопрессин → V2-рецептор |
— |
- Стимуляция транспортера мочевины 1 - Экзоцитоз транспортера мочевины 1 |
Клетки проксимальных извитых канальцев |
Почки |
Паратиреоидный гормон → ПТГ-рецептор-1 |
— |
Ингибирование Na-H-обменника-3 → снижение секреции Н+ |
Околоклубочковые клетки |
Почки |
Адренергические агонисты →
в-рецептор |
— |
Секреция ренина |
Влияние ПКА на адипоциты и гепатоциты
Адреналин и глюкагон влияют на активность ПКА за счет изменения уровней цАМФ в клетке посредством G-белкового механизма с участием аденилатциклазы. ПКА фосфорилирует массу ферментов, играющих важную роль в общем метаболизме. Например, ПКА фосфорилирует ацетил-КоА карбоксилазу и пируват-дегидрогеназу. Подобная ковалентная модификация приводит к ингибированию этих ферментов, что, в свою очередь, ингибирует липогенез и стимулирует глюконеогенез. С другой стороны, инсулин снижает уровень фосфорилирования этих ферментов, что, наоборот, стимулирует липогенез.
Влияние ПКА на центр удовольствия
ПКА помогает передавать дофаминовый сигнал в клетки. При вскрытии курильщиков ПКА обнаруживается в повышенных количествах в центре удовольствия, который опосредует чувство вознаграждения и мотивации. Центр удовольствия — это именно та часть мозга, на которую воздействуют практически все наркотики, принимаемые для повышения настроения и тонуса в целом. Центр удовольствия — это та самая область в среднем мозге, которая реагирует на дофамин, который служит в качестве «наградительного химиката» для активных курильщиков и бывших курильщиков.
Внутри лимбической системы мозга есть подсистема, которая активизируется при получении человеком положительных подкрепляющих стимулов — центр удовольствия (VTA = Ventral Tegmentation Area). Естественными стимуляторами VTA являются пища, секс, дети и прочие радости. Результат активции — чувство удовольствия и желание повторять тот или иной стимул многократно. Нейроны VTA содержат в себе нейротрансмиттер дофамин, который высвобождается в лимбическую систему из пресинаптической мембраны. У человека, страдающего зависимостью, дофаминэргический компонент является основным. При отмене или недостатке наркотического субстрата происходит увеличение выброса дофамина — метаболизм ускоряется в 5 раз по отношению к исходному, что приводит к неизбежному повреждению и/или гибели нейрональной клетки (либо вследствие некроза, либо путем апоптоза). Человек, обращающийся за наркологической помощью, как правило, находится в состоянии тяжелого биохимического дефицита.
______________________________
Протеинкиназа С
Тип клетки |
Орган/система |
Активаторы |
Эффекты |
Гладкомышечные (ЖКТ-сфинктеры) |
Пищеварительная система |
Простагландин F2б |
Сокращение |
Гладкомышечные в - мышцах, управляющих расширением радужной оболочки - сфинктере уретры - матке - мышцах arrector pili - мочеточнике - мочевом пузыре |
Разные |
Адренергические агонисты → б1-рецептор |
Сокращение |
Гладкомышечные в -мышцах, управляющих сокращением радужной оболочки -цилиарной мышце |
Сенсорная система |
Ацетилхолин → М3-рецептор |
Сокращение |
Гладкомышечные (васкулярные) |
Система циркуляции |
5-НТ → 5-НТ2А-рецептор |
Вазоконстрикция |
Гладкомышечные (семявыводящие пути) |
Репродуктивная система |
Адренергические агонисты → б1-рецептор |
Эякуляция |
Гладкомышечные (ЖКТ) |
Пищеварительная система |
5-НТ → 5-НТ2А- или
5-НТ2B-рецептор |
Сокращение |
Гладкомышечные (бронхи) |
Дыхательная система |
5-НТ → 5-НТ2А-рецептор |
Бронхоспазм |
Клетки проксимальных извитых канальцев |
Почки |
Ангиотензин II →
АТ1-рецептор |
- Стимуляция
Na-H-обменника-3 → секреция Н+ и реабсорбция Na+ - Стимуляция базолатеральной Na-K-АТФазы → реабсорбция Na+ |
Нейроны в автономных ганглиях |
Нервная система |
Ацетилхолин → М1-рецептор |
Возбуждающий постсинаптический потенциал |
Нейроны в ЦНС |
Нервная система |
5-НТ → 5-НТ2А-рецептор |
- нейрональное
возбуждение (5-НТ) - память (ацетилхолин) |
Тромбоциты |
Система циркуляции |
5-НТ → 5-НТ2А-рецептор |
Агрегация |
Эпендимные клетки (хориоидное сплетение) |
Вентральная система |
5-НТ → 5-НТ2С-рецептор |
Секреция спинномозговой жидкости |
Сердечная мышца |
Система циркуляции |
Адренергические агонисты → б1-рецептор |
Положительный ионотропный эффект |
Сероцит (слюнная железа) |
Пищеварительная система |
Ацетилхолин → M1- и
М3-рецепторы |
- Повышение секреции - Повышение содержания калия в слюне |
Сероцит (слезная железа) |
Пищеварительная система |
Ацетилхолин → М3-рецептор |
Повышение секреции |
Адипоцит |
Пищеварительная, эндокринная система |
Адренергические агонисты → б1-рецептор |
Гликогенолиз и глюконеогенез |
Гепатоцит |
Пищеварительная система |
Адренергические агонисты → б1-рецептор |
Гликогенолиз и глюконеогенез |
Клетки потовых желез |
Система покровов тела |
Адренергические агонисты → б1-рецептор |
Повышение секреции |
Париетальные клетки |
Пищеварительная система |
Ацетилхолин → M1-рецептор |
Повышение секреции кислоты желудочного сока |