Напечатать документ Послать нам письмо Сохранить документ Форумы сайта Вернуться к предыдущей
АКАДЕМИЯ ТРИНИТАРИЗМА На главную страницу
Институт Продления Жизни - Теория

А.В. Светлов
Система передачи сигналов в клетки

Oб авторе


Вторичные мессенджеры (в дальнейшем 2М) — это молекулы, которые передают сигналы от «рецепторов» на поверхности клетки к целевым мишеням внутри нее, включая находящиеся в цитоплазме или ядре. Они колоссально усиливают амплитуду сигналов, сообщаемых клетке гормонами, факторами роста и др. веществами. Конечным результатом подобной активности является изменение состояния, функциональной активности клетки.

Существует три типа молекул 2М:

  • гидрофобные: диацилглицерин, фосфатидилинозиты
  • гидрофильные: цАМФ, цГМФ, инозит-1,4,5-трифосфат (IP3), Ca2+
  • газы: NO, CO, H2S.

Аналогично, существует три основных системы 2M:

  • система цАМФ
  • система фосфоинозита
  • система арахидоновой кислоты.

Несмотря на то, что вещества, обеспечивающие работу этих систем, существенно различаются — механизм реализации всех этих систем универсален и выглядит следующим образом.


(Примечание: ввиду того, что — как это было доказано Г. Лингом — никаких клеточных мембран в Природе не существует, в тексте это понятие и все ассоцированные с ним даются в кавычках. Что особенно любопытно, работа механизма, описанного ниже, не зависит от того, существуют ли клеточные мембраны на самом деле или нет.)


  1. Первичный мессенджер (), в роли которого выступает какой-то нейротрансмиттер или гормон, воздействует на «наружную часть рецептора», пронизывающего «клеточную мембрану» наподобие ниппеля (т.е. «и внешнюю, и внутреннюю ее составляющие»).
  2. В результате этого события «внутренняя часть рецептора» изменяется так, что на нем образуется зона связывания G-белка, который находится на «внутренней мембране» клетки и состоит из б-, в- и г-блоков. G-белок еще называют передатчиком.
  3. Когда G-белок связывается с «рецептором» (см. 2), он становится способен обменять на своем б-блоке молекулу ГДФ (гуанозиндифосфата) на молекулу ГТФ (гуанозинтрифосфата), после чего б-блок G-белка освобождается от связей с в- и г-блоками, хотя все три блока при этом остаются связанными с «внутренней мембраной». В результате этого б-блок перемещается по «внутренней мембране» и вступает в контакт с другим «мембранно-связанным» белком, называемым первичным эффектором (в дальнейшем ).
  4. В результате контакта [б-блок]→[1Э] генерируется сигнал, способный распространяться внутрь клетки, приводя к активации конкретного внутриклеточного процесса. Этот сигнал и называется вторичным мессенджером ().
  5. 2М может активировать вторичный эффектор (). Что произойдет в результате всего этого, зависит от того, какая именно система 2М оказывается задействована.


1) Примечание: фосфолипазы типов C и D являются фосфодиэстеразами (ФДЭ).

2) Сульфонильные и карбонильные производные инозита, которые получаются при смешении глюкозы с кипящей серной кислотой в присутствии катализатора в виде хрома или йода являются ингибиторами фосфолипаз.

______________________________


Главными медиаторами воспалительных процессов и иммунного ответа являются

  • простагландины, образующиеся при участии ЦОГ (циклооксигеназы), и
  • лейкотриены, образующиеся посредством ЛОГ (липооксигеназы).

Циклооксигеназа (ЦОГ) — фермент, участвующий в синтезе простагландинов, простациклинов и тромбоксанов. Фармакологическое ингибирование ЦОГ ослабляет симптомы воспаления и боли, а примерами таких ингибиторов являются аспирин и ибупрофен. ЦОГ является ферментом, который катализирует реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2). Фермент содержит два активных центра:

  1. Циклооксигеназный блок, превращаюший арахидоновую кислоту в простагландин G2 (реакция, по сути, представляет собой циклизацию линейной арахидоновой кислоты с присоединением молекул кислорода) и
  2. Гем (комплексное соединение на основе Fe2+), обладающий пероксидазной активностью, превращаюший простагландин G2 в простагландин Н2.

Существует также фермент — липоксигеназа, который направляет синтез той же арахидоновой кислоты по пути лейкотриенов. Липооксигеназа играет большую роль в генезе побочных симптомов, наблюдаемых при ингибировании циклооксигеназы (см. ниже).

  1. ЦОГ-1 работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС, что порождает массу побочных эффектов: бронхоспазм, язвы, боль в ушах, задержку воды в организме и пр. Эти эффекты обусловлены тем, что при ингибировании ЦОГ-1 наблюдается увеличение синтеза лейкотриенов (с последующим преобладанием на фоне сниженного синтеза простагландинов). Увеличение синтеза лейкотриенов связано с тем, что при блокировании ЦОГ неизменяемое количество арахидоновой кислоты практически полностью идет на синтез лейкотриенов, в то время, как в норме арахидоновая кислота равномерно распределяется между синтезом простагландинов и лейкотриенов. Лейкотриены C4, D4 и Е4 представляют собой медленно реагирующую субстанцию анафилаксии, порождающую бронхоспазм. Простагландины выполняют защитную роль в слизистой оболочке желудка — поэтому уменьшение их синтеза вызывает образование язв. Недостаток простагландинов в почечной ткани, наблюдаемый при блокировании ЦОГ-1, нарушает местные авторегуляторные механизмы. Любопытно отметить также, что, ингибируя ЦОГ, почти все НПВС стимулируют повышение продукции тромбоксана А2, мощного вазоконстриктора и активатора агрегации тромбоцитов.
  2. ЦОГ-2 начинает функционировать только при определённых ситуациях, например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после воздействия на них цитокинов или факторов роста. Ингибирование ЦОГ-2 считается основным механизмом противовоспалительной активности НПВС, так как при селективном ингибировании ЦОГ-2 можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании ЦОГ-1.
  3. ЦОГ-3. Подобно другим ферментам группы, ЦОГ-3 тоже участвует в синтезе простагландинов и играет роль в развитии лихорадки и боли, но в отличие от ЦОГ-1 и ЦОГ-2, не принимает участия в развитии воспаления. Активность ЦОГ-3 ингибируется парацетамолом, который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Хотя необходимо отметить, что само существование ЦОГ-3 еще точно не доказано — лишь предполагается.

Липоксигеназы — Fe-содержащие ферменты, катализирующие реакцию диоксигенации (присоединение двух атомов кислорода) к полиненасыщенным жирным кислотам. Общий вид катализируемой реакции:

ЖК + O2 → гидропероксид ЖК

Реакции, катализируемые 5- и 12-липоксигеназой соответственно:

арахидонат + O2 → лейкотриен A4 + H2

арахидонат + O2 = (5Z,8Z,10E,12S,14Z)-12-гидропероксиикоза-5,8,10,14-тетраеноат

_____________________________

Протеинкиназа А

Протеинкиназа А (ПКА) выполняет в клетке несколько функций, включая регуляцию метаболизма гликогена, сахара и липидов.

ПКА фосфорилирует другие белки, изменяя их функцию. Поскольку экспрессия белка варьируется в зависимости от типа клетки, то белки, которые будут фосфорилированы ПКА, зависят от клетки, в которой она присутствует. Таким образом, эффекты, вызываемые ПКА, для разных клеток различны (см. таблицу).


Тип клетки

Орган/система

Стимуляторы
лиганды → Gs-GPCRs или
ингибиторы ФДЭ

Ингибиторы
лиганды → Gi-GPCRsили
стимуляторы ФДЭ

Эффекты

Адипоцит

 —

адреналин → в-адренергический рецептор
глюкагон → глюкагоновый рецептор

 —

 усиливается липолиз посредством
стимуляции липазы

Миоцит 
(скелетные мышцы)

Мышечная система

адреналин → в-адренергический рецептор

производство глюкозы посредством
- стимуляции гликогенолиза
- ингибирования гликогенеза
- стимуляции гликолиза

Миоцит 
(сердечные мышцы)

Мышечная система

норадреналин → в-адренергический рецептор

секвестрация Ca2+ в саркоплазматическом ретикулуме

Гепатоцит

Печень

см. Адипоцит

см. Миоцит (СМ)

Нейроны в центре удовольствия

Нервная система

Дофамин → дофаминовый рецептор

Активация системы внутреннего подкрепления мозга

Главные клетки почек

Почки

Вазопрессин → V2-рецептор
Теофиллин (ингибитор ФДЭ)

- Экзоцитоз (процесс выделения клеткой вещества в виде секреторных гранул или вакуолей) аквапорина-2 к apical мембране
- Синтез аквапорина-2
- Фосфорилирование аквапорина-2 (стимуляция)

Миоцит 
(гладкие мышцы)

Мышечная система

в2 адренергические агонисты → в2 адренергический рецептор
гистамин → гистаминовый рецептор Н2
простациклин → простациклиновый рецептор
простагландин D2→ PGD2-рецептор
простагландин Е2→ PGE2-рецептор
Вазоактивный интестинальный пептид → ВИП-рецептор
L-аргинин → имидазолин и б-2-рецептор

Мускариновые агонисты (например, ацетилхолин) → мускариновый рецептор М2
Нейропептид Y → НПY-рецептор

Вазодилатация

Клетки толстых восходящих сегментов

Почки

Вазопрессин → V2-рецептор

Стимуляция Na-K-2Cl symporter

Клетки кортикальных собирательных канальцев

Почки

Вазопрессин → V2-рецептор

Стимуляция эпителиального Na-канала

Клетки внутренних медуллярных собирательных канальцев

Почки

Вазопрессин → V2-рецептор

- Стимуляция транспортера мочевины 1

- Экзоцитоз транспортера мочевины 1

Клетки проксимальных извитых канальцев

Почки

Паратиреоидный гормон → ПТГ-рецептор-1

Ингибирование Na-H-обменника-3 → снижение секреции Н+

Околоклубочковые клетки

Почки

Адренергические агонисты → в-рецептор
Агонисты → А2-рецептор
Дофамин → дофаминовый рецептор
Глюкагон → глюкагоновый рецептор

Секреция ренина


Влияние ПКА на адипоциты и гепатоциты

Адреналин и глюкагон влияют на активность ПКА за счет изменения уровней цАМФ в клетке посредством G-белкового механизма с участием аденилатциклазы. ПКА фосфорилирует массу ферментов, играющих важную роль в общем метаболизме. Например, ПКА фосфорилирует ацетил-КоА карбоксилазу и пируват-дегидрогеназу. Подобная ковалентная модификация приводит к ингибированию этих ферментов, что, в свою очередь, ингибирует липогенез и стимулирует глюконеогенез. С другой стороны, инсулин снижает уровень фосфорилирования этих ферментов, что, наоборот, стимулирует липогенез.


Влияние ПКА на центр удовольствия

ПКА помогает передавать дофаминовый сигнал в клетки. При вскрытии курильщиков ПКА обнаруживается в повышенных количествах в центре удовольствия, который опосредует чувство вознаграждения и мотивации. Центр удовольствия — это именно та часть мозга, на которую воздействуют практически все наркотики, принимаемые для повышения настроения и тонуса в целом. Центр удовольствия — это та самая область в среднем мозге, которая реагирует на дофамин, который служит в качестве «наградительного химиката» для активных курильщиков и бывших курильщиков.

Внутри лимбической системы мозга есть подсистема, которая активизируется при получении человеком положительных подкрепляющих стимулов — центр удовольствия (VTA = Ventral Tegmentation Area). Естественными стимуляторами VTA являются пища, секс, дети и прочие радости. Результат активции — чувство удовольствия и желание повторять тот или иной стимул многократно. Нейроны VTA содержат в себе нейротрансмиттер дофамин, который высвобождается в лимбическую систему из пресинаптической мембраны. У человека, страдающего зависимостью, дофаминэргический компонент является основным. При отмене или недостатке наркотического субстрата происходит увеличение выброса дофамина — метаболизм ускоряется в 5 раз по отношению к исходному, что приводит к неизбежному повреждению и/или гибели нейрональной клетки (либо вследствие некроза, либо путем апоптоза). Человек, обращающийся за наркологической помощью, как правило, находится в состоянии тяжелого биохимического дефицита.

______________________________

Протеинкиназа С


Тип клетки

Орган/система

Активаторы
лиганды → Gq-GPCRs

Эффекты

Гладкомышечные (ЖКТ-сфинктеры)

Пищеварительная система

Простагландин F
Тромбоксаны

Сокращение

Гладкомышечные в
- мышцах, управляющих расширением радужной оболочки
- сфинктере уретры
- матке
- мышцах arrector pili
- мочеточнике
- мочевом пузыре

Разные

Адренергические агонисты → б1-рецептор

Сокращение

Гладкомышечные в
-мышцах, управляющих сокращением радужной оболочки
-цилиарной мышце

Сенсорная система

Ацетилхолин → М3-рецептор

Сокращение

Гладкомышечные (васкулярные)

Система циркуляции

5-НТ → 5-НТ2А-рецептор
Адренергические агонисты → б1-рецептор

Вазоконстрикция

Гладкомышечные (семявыводящие пути)

Репродуктивная система

Адренергические агонисты → б1-рецептор

Эякуляция

Гладкомышечные (ЖКТ)

Пищеварительная система

5-НТ → 5-НТ2А- или 5-НТ2B-рецептор
Ацетилхолин → M3-рецептор

Сокращение

Гладкомышечные (бронхи)

Дыхательная система

5-НТ → 5-НТ2А-рецептор
Адренергические агонисты → б1-рецептор
Ацетилхолин → M3- и М1-рецепторы

Бронхоспазм

Клетки проксимальных извитых канальцев

Почки

Ангиотензин II → АТ1-рецептор
Адренергические агонисты → б1-рецептор

- Стимуляция Na-H-обменника-3 → секреция Н+ и реабсорбция Na+
- Стимуляция базолатеральной Na-K-АТФазы → реабсорбция Na+

Нейроны в автономных ганглиях

Нервная система

Ацетилхолин → М1-рецептор

Возбуждающий постсинаптический потенциал

Нейроны в ЦНС

Нервная система

5-НТ → 5-НТ2А-рецептор
Ацетилхолин → M1-рецептор

- нейрональное возбуждение (5-НТ)
- память (ацетилхолин)

Тромбоциты

Система циркуляции

5-НТ → 5-НТ2А-рецептор

Агрегация

Эпендимные клетки (хориоидное сплетение)

Вентральная система

5-НТ → 5-НТ2С-рецептор

Секреция спинномозговой жидкости

Сердечная мышца

Система циркуляции

Адренергические агонисты → б1-рецептор

Положительный ионотропный эффект

Сероцит (слюнная железа)

Пищеварительная система

Ацетилхолин → M1- и М3-рецепторы
Адренергические агонисты → б1-рецептор

- Повышение секреции
- Повышение содержания калия в слюне

Сероцит (слезная железа)

Пищеварительная система

Ацетилхолин → М3-рецептор

Повышение секреции

Адипоцит

Пищеварительная, эндокринная система

Адренергические агонисты → б1-рецептор

Гликогенолиз и глюконеогенез

Гепатоцит

Пищеварительная система

Адренергические агонисты → б1-рецептор

Гликогенолиз и глюконеогенез

Клетки потовых желез

Система покровов тела

Адренергические агонисты → б1-рецептор

Повышение секреции

Париетальные клетки

Пищеварительная система

Ацетилхолин → M1-рецептор

Повышение секреции кислоты желудочного сока



А.В. Светлов, Система передачи сигналов в клетки // «Академия Тринитаризма», М., Эл № 77-6567, публ.18325, 18.11.2013

[Обсуждение на форуме «Публицистика»]

В начало документа

© Академия Тринитаризма
info@trinitas.ru