Эта статья приоткрывает завесу над тайной жизни, болезней, старения и смерти. То, что вы прочтете ниже, позволяет понять не только теоретические основы жизнедеятельности, но и увидеть пути к преодолению многих патологических состояний человека.

Заранее прошу у читателя прощения за обилие специальных терминов — к сожалению, их ничем заменить нельзя.

Редокс (редукция (восстановление) и оксидация (окисление))

Химия, подобно всем остальным наукам, оперирует высоко техническими понятиями, в которые химики вкладывают вполне определенный смысл. Ниже я дам подробное разъяснение некоторым понятиям и концепциям, относящимся к окислительно-восстановительным процессам или, для краткости, редокс-процессам. Этот материал является фундаментом для всего последующего изложения.

Начнем с чрезвычайно широкого понятия «окисление», которое является источником огромного числа недоразумений. Прежде всего, окислением называется любой химический процесс, при котором от атома или молекулы отнимаются электроны. При этом вещество, отдающее электроны, называется донором или восстановителем, а вещество, забирающее электроны — акцептором или окислителем. Одновременно переноситься могут один, два или более электронов.

Всем известно, что кислород является окислителем. Но окислить что-то может не только кислород — так, например, такие галогены, как хлор или йод легко присоединяют электроны и безо всякого кислорода.

Точно также и катионы металлов, такие как серебро (Ag+), железо (Fe3+), медь (Cu2+) или хром (Cr6+) с готовностью присоединяют электроны. Такие органические молекулы, как хиноны, флавины и пиридины, тоже присоединяют и удерживают электроны, и, таким образом, выступают в роли биологических окислителей. Даже ион гидроксония (Н₃О+), играющий важную роль в кислотно-щелочном равновесии (рН) тканей, иногда ведет себя как слабый окислитель. Присоединение протонов (ионов водорода) к другим окислителям, что имеет место в растворах кислот, зачастую приводит превращению таких «протонированных» молекул в еще более мощные окислители, поскольку в результате объединения электрофильность, очевидно, возрастает. Положительно заряженный электрод, называемый анодом (при приложении достаточно высокого напряжения), может выступать в роли чрезвычайно сильного окислителя.

Другим фундаментальным понятием в биохимии редокс-процессов является концентрация ионов водорода, известная как рН. В сильно кислой среде (при низких значениях рН), реакции по переносу электронов зачастую ингибируются. Это происходит благодаря наличию сильной ковалентной связи между восстановителем, удерживающим потенциально отделимый электрон, и присоединенным к нему протоном. Таким образом, для осуществления отрыва и переноса электрона необходим более сильный окислитель. Если такой окислитель находится, происходит перенос атома водорода — этот процесс называется дегидрогенизацией. В более нейтральной или даже щелочной среде чаще всего переносится гидрид-анион (Н-) или электрон. Эти реакции можно описать следующими уравнениями, где ХH₂ обозначает двухвалентный восстановитель, а [О] — окислитель.

Кислая среда: XH₂ + [O] → X + H₂[O]

Нейтральная среда: XH- + [O] → X + H[O]-

Щелочная среда: X-- + [O] → X + [O]—

Ярким примером подобных реакций является самоокисление пищевых продуктов на воздухе. Благодаря наличию определенных восстановителей, таких как, например, полифенолы или аскорбаты, длительно хранящаяся пища со временем теряет свои свойства, поскольку кислород воздуха даже при комнатной температуре медленно дегидрогенизирует эти восстановители. Именно поэтому вина или свежий кофе со временем утрачивают свой первоначальный вкусовой букет и становятся горькими на вкус — самоокисление превращает полифенолы в ортохиноны. Щелочной витамин С при самоокислении медленно превращается в дегидроаскорбат, в то время как аскорбиновая кислота намного более устойчива к этому процессу. Таким образом, кислоты могут служить пищевыми консервантами, защищая чувствительные к окислению восстановители, содержащиеся в пище.

Другим значением слова «окисление» является присоединение кислорода к другому атому или молекуле. Так, например, фермент цитохром Р450 может присоединять один атом кислорода к своему ароматическому кольцу и превращаться в эпоксид. Диоксид хлора (ClO₂) и озон (О₃) обладают теми же свойствами. Как правило, озон присоединяет к другой молекуле все три атома кислорода с образованием озонида. Молекулярный кислород (О₂) может присоединяться к определенным субстратам при помощи фермента диоксигеназы. Кроме того, под воздействием ультрафиолета, О₂ может переходить в энергетически более высокое состояние синглетного кислорода (1О₂), после чего уже легко присоединяться к другим молекулам с образованием липоперекисей, диоксетанов и эндоперекисей. Некоторые ферменты, такие как альдегид-дегидрогеназа и ксантин-оксидаза, сначала присоединяют к субстрату молекулу воды (Н₂О), а потом отрывают от нее же два атома водорода, за счет чего, в конечном счете, и осуществляется присоединение О₂.

С другой стороны, оксигенация (насыщение кислородом) — это физиологическое понятие, строго ограниченное процессом поглощения из окружающей среды молекулярного кислорода с последующей доставкой его в ткани. Жизнь так называемых аэробных организмов сильно зависит от этого процесса. Анаэробные организмы используют для производства энергии и иных метаболических функций не столько кислород, сколько другие окислители, и зачастую могут быть уничтожены оксигенацией, если только у них нет способности противостоять этому. Некоторые бактерии и опухоли, не являясь строго анаэробными, тем не менее, лучше всего процветают в условиях низкого напряжения кислорода. Их можно называть микроаэрофильными.

Радикалы

Теперь мы рассмотрим некоторые фундаментальные аспекты химических связей, химии свободных радикалов и механизмов гашения таковых.

Существует несколько типов химических связей, удерживающих атомы и молекулы вместе. К ним относятся ионные связи, ион-дипольное притяжение, диполь-дипольное притяжение, водородные связи, комплексы «лиганд-катион» и «комплексон-катион», металлические связи и ковалентные связи. Ковалентные связи образуются между атомами, способными обладать общими электронами. В каждой ковалентной связи обнаруживаются два электрона с противоположными спинами — выполнение этого условия необходимо для занятия одной и той же молекулярной орбиты. Ситуация напоминает попытку плотно совместить два маленьких магнитика. Понятно, что это возможно только при условии противоположной направленности их полюсов.

Существует два типа ковалентных связей — сигма и пи. Сигма-связь намного прочнее и может быть представлена как веретенообразное облако между двумя атомами. Ось веретена совпадает с прямой линией, соединяющей связанные атомы. В структурных формулах сигма-связь обозначается прямой линией.

X–X

Пи-связь слабее, занимает более высокий энергетический уровень и более подвержена вступлению в химические реакции. Ее форма больше напоминает две параллельно расположенные сосиски, по одной на каждой стороне сигма-связи, вогнутые вовнутрь. Когда сигма-связь прикрывается сбоку пи-связью, это называется двойной связью, а в структурных формулах обычно обозначается двумя параллельными линиями.

X=X

Некоторые молекулярные структуры имеют чередующиеся одинарные и двойные связи. Если сигма-связи таких структур расположены в одной и той же плоскости, а пи-связи находятся над и под этими компланарными сигма-связями, то такие пи-связи называются конъюгированными. Конъюгированные пи-связи воздействуют друг на друга электрически, магнитно и химически. Электрические заряды, а также неспаренные электроны могут менять свои позиции и, таким образом, переноситься через систему конъюгированных пи-связей. Подобное смещение заряда или неспаренная характеристика называется резонансом.

X=X–X=X–X=X–X=X

Группы атомов, являющиеся частью одной и той же молекулы, но торчащие как конечности или лучи, и при этом ковалентно связанные, называются связанными радикалами. Молекулы могут разламываться на части при бомбардировке молекулами же (что происходит при высоких температурах), субатомными частицами высоких энергий, фотонами или в результате химической реакции. Любой такой «обломок» можно было бы назвать свободным радикалом. Однако этот термин применяется только к атомам или группам атомов, обладающих неспаренным электроном. Процесс возникновения свободных радикалов часто называется запуском.

RR' → R* + *R'

Благодаря наличию неспаренного электрона, свободные радикалы являются парамагнетиками. Подобно крошечным магнитикам, их можно заставить «переворачиваться» туда-сюда сконцентрированными волноводом радиоволнами. Каждый тип свободного радикала характеристически поглощает свои радиочастоты и передает другие. Иными словами, у каждого радикала имеется свой собственный, уникальный спектр поглощения, известный как электронный спиновый резонанс. Снятие подобных спектров очень помогает идентифицировать и изучать структуру/поведение свободных радикалов с коротким временем жизни.

~~~~ + *R → ~~*R~~

Свободные радикалы чрезвычайно реакционноспособны, поскольку спаривание «кредитного» электрона с другим (с противоположным спином) чрезвычайно выгодно с энергетической точки зрения — может образоваться новая ковалентная связь. «Кредитный» электрон, связанный с конъюгированными пи-связями может менять свое местоположение или резонировать. Резонансы делают радикалы более стабильными энергетически, но немного менее реакционноспособными.

В большинстве систем, где генерируются свободные радикалы, таковые являются короткоживущими потому, что они имеют особенность быстро спариваться или сочетаться друг с другом. Либо они могут присоединяться к нерадикалам, как правило, в области пи-связи, образуя аддукт (продукт присоединения). В зависимости от обстоятельств, такие реакции называются ловушками, димеризацией, алкилированием, прерыванием или гашением.

R* + *R' → RR'

R* + C=C → R-C-C*

Если свободные радикалы генерируются в присутствие активных доноров водорода или электронов, они часто присоединяют атом водорода или электрон, приобретая, таким образом, пару к своему неспаренному электрону, т.е. гасятся. Именно по этой причине свободные радикалы часто считаются окислителями, а вещества, ингибирующие их активность, называются расхожим и расплывчатым термином «антиоксиданты».

R* + AOH → RH + AO*

Однако далеко не все свободные радикалы являются сильными окислителями, равно как и не все гасители таковых делают это за счет восстановления. Иными словами, некоторым свободным радикалам легче отдать свой электрон, т.е. выступить в роли восстановителей. Понятно, что такие радикалы лучше гасить окислителями.

*RH + [O] → R + H[O]*

Еще одним способом устранения свободных радикалов является комбинированный. Сначала электрон отнимается у одного из радикалов, а затем передается другому. Совмещение окисления и восстановления подобных молекул называется диспропорционированием. Если эта операция применяется для гашения свободных радикалов, процесс называется дисмутацией.

*OOH + *OOH → OO + HOOH

В биологических системах используются все перечисленные способы элиминации свободных радикалов. Например: тиольные радикалы (RS*), возникающие при окислении тиолов (RSH), как правило, объединяются с образованием дисульфидов (RSSR).

RS* + R'S* → RSSR'

Ярчайшими примерами могут служить тиоловые группы глутатиона, тиоктовой (липоевой) кислоты и металлотионеина.

Множество различных гетероциклических соединений, ароматических соединений и терпенов, встречающихся в Природе, обладают способностью захватывать свободные радикалы путем ковалентного присоединения к пи-связям. Удачным примером может служить мочевая кислота, способная выдержать атаку свободных радикалов без каких-либо побочных эффектов. Неудачным примером является гуанин, взаимодействие которого со свободным радикалом может привести к мутации.

Семейство доноров водорода, присутствующих во многих видах, служит для элиминации окисляющих радикалов. К таким донорам относятся: тиолы, аскорбаты, убихинолы, токоферолы и полифенолы. Каждый из них может рассматриваться в роли сторожевого пса, охраняющего определенный иерархический уровень организма (см. работы Э. Ревичи). Глутатион (тиоловое соединение) находится, преимущественно, в цитоплазме клеток. Тогда как аскорбат (энедиол) работает, преимущественно, во внеклеточной жидкости. Убихинолы и токоферолы с их длинными липофильными терпеновыми боковыми цепями склонны концентрироваться в клеточных мембранах и липидных частицах, где они восстанавливают радикалы с кислородом в качестве центрального атома. Полифенолы, такие как катехины и галлаты, защищают те или иные ткани, в которых они концентрируются. Пул водородных доноров характеризуется существенной многогранностью, особенно если все виды доноров присутствуют в оптимальных количествах. Все доноры могут обмениваться друг с другом ионами водорода, так что если у одного вида восстановителей атомы водорода заканчиваются (истощается восстановительная способность), ими могут поделиться с ним соседствующие, реактивировав, таким образом, угасший механизм. Так, например, витамин С может вернуть к жизни окисленный витамин Е и наоборот. Для того чтобы существенно истощить все семейство интерактивных антиоксидантов, требуется непрерывное и длительное окисление.

Гашение свободных радикалов путем окисления происходит, когда отнимается один из «лишних» электронов атома водорода. Хорошим примером может служить окисление семихинон-радикала (*QH) или аскорбил-радикала (*O-C=C-OH) церрулоплазмином (ЦП) с образованием нерадикалов хинона (Q) или дегидроаскорбиновой кислоты (O=C-C=O) соответственно.

*QH + ЦП(окисл.) → Q + ЦП(восст.)

*O-C=C-OH + ЦП(окисл.) → O=C-C=O + ЦП(восст.)

Антиоксидантный фермент супероксид-дисмутаза (СОД) диспропорционирует анионы супероксид-радикала (*OO-). В качестве активного редокс-центра СОД использует катион меди (Cu2+), который отнимает у супероксида электрон, превращая его в молекулярный кислород (О₂).

Cu++ + -OO* → Cu+ + O₂

После этого восстановленный катион меди (Cu+) дожидается второго супероксида (*OO-), которому он отдает ранее принятый электрон, в результате чего образуется перекись водорода (Н2О2).

Cu+ + -OO* + 2H+ → Cu++ + H₂O₂

Часто используются также комбинированные механизмы гашения. Так, например, радикалы с центральным атомом углерода, опасные своей способностью к алкилированию, могут быть погашены присоединением молекулярного кислорода (О2) с последующим восстановлением любым донором водорода.

R* + O₂ → ROO*

ROO* + XH → ROOH + X*

Либо восстановление производится напрямую витамином Е.

R* + вит.E-OH → RH + вит.E-O*

Понятия «свободный радикал» и «окислитель» нельзя отождествлять. Гидроксильный (НО*), алкоксильный (RO*), гидроперекисный (НОО*) и алкоперекисный (ROO*) радикалы являются одновременно как радикалами, так и сильными окислителями. Другие свободные радикалы, такие как аскорбил, ацил, семихинон или супероксид, окислителями не являются — наоборот, они чаще ведут себя как восстановители. Точно также нельзя отождествлять и понятия «восстановитель» и «антиоксидант». Некоторые восстановители, такие как гербицид или двухвалентное железо (Fe2+), отдают электроны молекулярному кислороду с образованием супероксида, известного как кислородный радикал. Такие восстановители, как монофенолы, полифенолы, энедиолы, хинолы, тиолы и арил-амины, гасят кислородные радикалы путем восстановления. Многие так называемые «антиоксиданты» элиминируют кислородные радикалы не за счет восстановления, а за счет окисления, диспропорционирования или захвата. Антиоксиданты могут быть весьма специализированными или селективными. Хорошим примером может служить ДМСО, который быстро реагирует с гидроксильным радикалом (НО*) и элиминирует его. При этом ДМСО практически равнодушен к супероксиду (-ОО*).

Все, о чем шла речь выше, касалось, преимущественно, защиты от повреждений, вызываемых свободными радикалами, путем перехвата уже образовавшихся радикалов. Однако есть «антиоксидантные» системы, которые служат для ограничения производства свободных радикалов путем устранения их пускачей. Например, редокс-пара Fe3+/Fe2+ представляет собой печально известную своим вредоносным действием систему генерации кислородных радикалов. Эта система может быть инактивирована такими комплексонами, как лактоферрин или дефероксамин, которые связывают катионы железа, не давая им функционировать в роли производителей кислородных радикалов.

O₂ + Fe++ → *OO- + Fe+++

Комплексон + Fe+++ → Fe-комплексон

Под воздействием повышенных температур липоперекиси (LOOH) могут служить источниками как алкоксильных (LO*), так и гидроксильных радикалов (НО*).

LOOH + тепло → LO* + HO*

Липоперекиси могут также подвергаться одноэлектронному восстановлению переходными металлами с образованием алкоксильных радикалов (LO*).

LOOH + Fe++ → LO* + OH- + Fe+++

LOOH + Cu++ → LO* + OH- + Cu+++

Накопление токсичных липоперекисей предотвращается глутатион-пероксидазой, содержащей селенолы, производящиеся из селеноцистеина. Они отдают водород липоперекисям, за счет чего последние превращаются в безвредные спирты.

LOOH + 2фермент-SeH → LOH + HOH

Биологический порядок переноса электронов (БППЭ)

Свободные радикалы с кислородом в качестве центрального атома (также известные как АФК) печально известны своим губительным, разрушительным типом окислительного воздействия, причиняющим наибольший ущерб живым существам. В настоящей статье мы также рассмотрим и совершенно нормальное, безвредное и безопасное окисление, свойственное здоровой физиологии.

Перенос электронов, какой осуществляется в аккумуляторе или батарейке представляет собой довольно простые реакции. Как правило, для этого требуется лишь один тип восстановителя и один тип окислителя. Но все живое зависит от много большего числа реакций с участием множественных окислителей и восстановителей. Перенос электронов in vivo осуществляется многоступенчато — электроны передаются от одного носителя к другому подобно тому, как это происходит в цепочке приборов с зарядовой связью или подобно передаче палочки в эстафетной гонке. Их перемещение тщательно контролируется и регулируется концентрациями соответствующих реагентов, относительными редокс-потенциалами, рН среды и наличием катализаторов. Именно таким, строго упорядоченным путем — путем окислительно-восстановительных реакций, через несколько промежуточных носителей — электроны передаются от главных метаболических восстановителей (пищи) к главным метаболическим окислителям. Логично будет назвать подобный путь перемещения электронов БППЭ (биологическим порядком переноса электронов).

Для осуществления вышеописанного переноса электронов Природа использует массу специализированных молекул, которые обладают способностью восстанавливаться, а затем снова окисляться и, что характерно — легко и обратимо. К таким молекулам относятся: тиолы, селенолы, фенолы, энедиолы, хиноны, имины и переходные металлы.

Мы говорим об электроне как о главной единице переноса, поскольку именно электроны являются важнейшими компонентами химических связей, которые разрываются и снова восстанавливаются в окислительно-восстановительных реакциях (редокс-реакциях). Когда вместе с электроном переносится протон, атом водорода [H] рассматривается как особый вид переносимой молекулы. Благодаря схожему поведению в редокс-реакциях, электроны и атомы водорода объединяются общим термином «восстановительные эквиваленты». Если же переносятся два электрона и один протон, говорят об эквиваленте гидрид-аниона [H-].

Что конкретно переносится из восстановительных эквивалентов — электроны [e-], атомы водорода [H] или гидрид-анионы [H-] — зависит от участвующих реагентов, рН раствора и типа фермента, катализирующего перенос. Ферменты, участвующие в подобного рода реакциях, именуются дегидрогеназами, оксидазами, пероксидазами или оксидоредуктазами.

К главным восстановителям относятся пища или иные топливные молекулы, у которых ферментативные системы живых организмов отнимают электроны и атомы водорода. Как правило, это сахара, жиры или аминокислоты. После того, как восстановительные эквиваленты высвобождаются из пищи или топливных молекул, они становятся мобилизованными или, как еще говорят, активированными. Активированные восстановительные эквиваленты могут использоваться для выполнения целого ряда метаболических функций, к которым относятся: синтез материи, производство энергии, удаление некоторых окислителей, модификация ксенобиотиков, физиологическая регуляция и т.д.

Конечным акцептором электронов или водорода, как правило, является сильнейший окислитель, который организм способен использовать безопасно. Аэробные организмы используют для этой цели преимущественно двухатомный кислород (О₂) и перекись водорода (Н₂О₂). Анаэробные организмы используют сульфаты (SO₄--), нитраты (NO₃-) или углекислый газ (СО₂), превращая их в сероводород (H₂S), аммиак (NH₃) или метан (CH₄) соответственно.

БППЭ таких реакций:

1. AH₂ + B → A + BH₂
2. BH₂ + 2C → B + 2CH
3. 2CH + D → C + DH₂

Нумерация отражает хронологический порядок происходящих редокс-реакций. В этой обобщенной последовательности электроны перетекают от главного (первичного) восстановителя АH₂ через носители (или, вернее, челноки) В и С к главному окислителю D. Зная последовательность реакций, можно сделать вывод об электрохимических потенциалах окислителей. D — сильнейший окислитель, за ним идет С, потом В, и потом А, который является самым слабым окислителем. И наоборот, АH₂ — самый сильный восстановитель, затем идет ВH₂, затем СН и DН₂, который является самым слабым восстановителем. Для того, чтобы записать БППЭ в более компактном и удобном виде, лучше всего использовать такой синтаксис:

A/AH₂ ... B/BH₂ ... C/CH ... D/DH₂

Это абсолютно то же самое, что было уже записано выше. Значок «/» разделяет сопряженные редокс-активные агенты. При этом окислитель записывается слева, а его восстановленная форма — справа. Каждая запись X/XH2 является сокращением полуреакции, обычно записываемой в виде:

XH₂ → X + 2H+ + 2e-

Если читать слева направо, то поток атомов водорода начинается как только первая молекула (АH₂) передает восстановительные эквиваленты следующему, более сильному окислителю (В) в цепи. Как только В восстанавливается, он становится ВH₂. ВH₂ затем передает свои восстановительные эквиваленты следующему редокс-активному агенту (С), превращая его в СН и т.д. Для того, чтобы еще более упростить синтакис, следует обратить внимание на то, что уравнения не нужно уравновешивать стехиометрически, т.е. совершенно не нужно писать 2С/2СН. В качестве реального примера, пусть Q обозначает хинон, а Fe — железо. Тогда окисление гидрохинона ионом трехвалентного железа традиционно записывается так:

QH₂ + 2Fe+++ → Q + 2Fe++ + 2H+

Но с учетом наших упрощений запись может быть сокращена до:

Q/QH₂ ... Fe+++/Fe++

В данном случае подразумевается буферизация протонов растворителем, а также отношение железо/хинон = 2:1.

Аналогично, передача восстановительных эквивалентов от такого пиридина как, например, никотинамид-аденин-динуклеотид-гидрида (NADH) к оксидоредуктазе, содержащей флавин-аденин-динуклеотид (FAD) обычно записывается в виде:

NADH + H+ + FAD → NAD+ + FADH₂

Но мы можем упростить запись до:

NAD+/NADН ... FAD/FADH₂

В некоторых случаях возможно вмешательство фермента. Например, дегидрогенизация глюкозы-6-фосфата (G6P) глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназой (также известной как глюкоза-6-фосфат:NADP+ оксидоредуктаза) может быть кратко записана как:

G6P ... NADP+/NADPH

____________________________________________________________________

Принимая во внимание все сказанное выше, рассмотрим теперь некоторые наиболее важные БППЭ в живых организмах. Одна из таких реакций происходит в активированых лейкоцитах — при этом образуется супероксид, который и атакует патогены. Начинается эта реакция с NADH либо NADPH:

NADP+/NADPH ... FAD/FADH2 ... Q/QH₂ ... Цитохром B-Fe+++ /Цитохром B-Fe++ ... O2/-OO*

Часть супероксида реагирует с окисью азота с образованием пероксиазотной кислоты, которая чрезвычайно цитотоксична по отношению к патогенам и опухолевым клеткам:

-OO* + H+ + *NO → HOONO

HOONO → HO* + *NO₂

Другая часть супероксида либо восстанавливается аскорбатом, либо дисмутирует с образованием перекиси водорода, которая активирует миелопероксидазу с образованием гипохлорита из хлорида.

AH₂ + 2-OO* + 2H+ → A + 2H₂O₂

H₂O₂ + Cl- → H₂O + ClO-

Глутатион (GSH) является важнейшим восстановительным антиоксидантом и нейтрализатором ксенобиотиков, действующим через фермент глутатион-S-трансферазу. Глутатион (GSH) легко окисляется до дисульфида (GSSG). Существует целый ряд механизмов физиологического контроля, которые поддерживают большую часть глутатиона в восстановленном состоянии. БППЭ подобных реакций таков:

G6P ... NADP+/NADPH ... FAD/FADH₂ ... GSSG/GSH

В данном случае FAD/FADH₂ обозначает фермент глутатион-редуктазу (также известную как NADPH:глутатион-дисульфид-оксидоредуктаза), поскольку она опосредует передачу восстановительных эквивалентов от пиридина NADPH к дисульфиду (GSSG).

Там, где присутствуют катионы железа и липоперекиси, аскорбаты могут вступать в патологические реакции, при которых генерируются алкоксильные радикалы:

A/AH2 ... Fe+++/Fe++ ... ROOH/RO* + OH-

Глутатион обладает выраженной способностью гасить алкоксильные радикалы (RO*) согласно следующему БППЭ:

GSSG/GSH ... CoQ10/CoQ10H₂ ... Вит.E-O*/Вит.E-OH ... RO*/ROH

Указанный сценарий демонстрирует то, как восстановительные антиоксиданты объединяют свои усилия и берут в общее пользование атомы водорода как часть завершенной оборонной системы, направленной против АФК.

Важнейшей природной защитой от накопления избытка липоперекисей является система глутатион-пероксидазы. Обозначим чере SeH селеноцистеиновые группы в редокс-активном центре глутатион-пероксидазы:

G6P ... NADP+/NADPH ... FAD/FADH2 ... GSSG/GSH ... Se/SeH ... LOOH/LOH+HOH

Это именно тот способ, которым липоперекиси превращаются в сравнительно безвредные спирты и воду. Обычная перекись водорода (НООН) может отлично заменить LOOH в только что приведенном БППЭ. Обратите внимание, что интенсивная эксплуатация такого БППЭ может сильно истощить восстановительные эквиваленты в пулах GSH и NADPH.

Тиоредоксин — это низкомолекулярный белок, содержащий два тесно связанных остатка аминокислоты цистеина. Таким образом, тиоредоксин оснащен двумя редокс-активными тиоловыми группами, которые могут легко восстанавливаться до дитиольной формы, а затем вновь окисляться до дисульфидной формы:

Trx-SS + 2[H] → Trx-(SH)₂

Trx-(SH)₂ + [O] → Trx-SS + H[O]H

Подобная особенность делает тиоредоксин полезным носителем атомов водорода и поставщиком водорода для других редуктаз. Восстановленный тиоредоксин необходим для преобразования рибонуклеозид-5’-дифосфатов в дезоксирибонуклеозид-5’-дифосфаты.

RNPP-OH + Trx-(SH)₂ → dRNPP-H + Trx-SS + H₂O

Флавопротеиновая тиоредоксин-редуктаза реактивирует тиоредоксин из имеющегося NADPH. Полная реакционная цепочка такова:

G6P ... NADP+/NADPH ... FAD/FADH₂ ... Trx-SS/Trx-(SH)₂ ... RNPP-OH/dRNPP-H

Таким образом, без постоянных поставок восстановителей производство предшественников ДНК невозможно.

Фолат не может выступать в роли носителя углерода, если он сначала не оказывается восстановлен до тетрагидрофолата (TH₄). ТН₄ — необходимый кофермент для производства тимидиловой кислоты, которая, в свою очередь, является необходимым субстратом для синтеза ДНК. Еще раз обратите внимание на то, как рост зависит от избытка восстановителей:

NADPH ... FH₂/FH₄

Самый знаменитый БППЭ — тот, что используется в митохондриях. Он использует энергию переноса электронов для прокачки протонов, которые, в свою очередь, генерируют АТФ. Схематически этот процесс изображен ниже. Обозначим через В, С и А различные типы цитохромов, которые содержат редокс-активное железо внутри порфиноподобных активных центров:

... NAD+/NADH ... FMN/FMNH₂ ... CoQ/CoQH₂ ... Цитохром B-Fe+++/Цитохром B-Fe++ ... Цитохром C-Fe+++/Цитохром C-Fe++ ... Цитохром A-Fe+++/Цитохром A-Fe++ ... Цитохром A-Cu++/Цитохром A-Cu+ ... O₂/H₂O

NAD+ восстанавливается в нескольких точках цикла трикарбоновых кислот (также известного как цикл Кребса), что подпитывается различными карбоновыми кислотами, включая пируват, ацетат, цитрат, малат и пр.

Электроны могут переноситься в митохондрию из цитоплазмы при работе «глицерофосфатного челнока». В цитоплазме дигидроксиацетон-фосфат (DHAP) восстанавливается до глицерин-3-фосфата (GP), который допускается в митохондрию, где флафопротеиновая глицерофосфат-дегидрогеназа (GPDH) конвертирует его обратно в DHAP. DHAP челночным порядком выходит из митохондрии в цитоплазму, где процесс может повториться. FAD, как показано ниже, представляет собой редокс-активный центр фермента глицерофосфат-дегидрогеназа (GPDH).

NAD+/NADH ... DHAP/GP ... FAD/FADH₂ ... CoQ/CoQH₂ ... Цитохромы ... O₂/H₂O

Гормоны щитовидной железы, среди прочего, стимулируют повышенный синтез глицерофосфат-дегидрогеназы (GPDH), что представляет собой часть механизма, за счет которого щитовидная железа увеличивает производство энергии. Более сложная челночная система включает в себя яблочную кислоту. Таким образом, хорошо оксигенированная и правильно работающая митохондрия может поглощать водород из цитоплазмы.

Концентрация различных первичных аминов (R-CH₂ -NH₂) регулируется окислением. Примерами первичных аминов являются: аминокислоты, гистамин, нейротрансмиттеры, полиамины и токсичные амины из кишечной флоры. Полиамины являются необходимыми компонентами структуры хромосом. Различные типы редокс-активных центров используются в семействе ферментов, известных как аминоксидазы. К ним относятся медь, флавины и пирролохинолиновые хиноны. Моноаминоксидазы (МАО) в митохондриях служат для защиты митохондрий от скопления избытков аминов. Если бы такого контроля не было, то амины вступали бы в реакцию с различными карбонильными группами в митохондриях и ингибировали бы их функцию. Синапсы нервных клеток используют МАО своих митохондрий для инактивации нейротрансмиттеров, в процессе чего образуется супероксид:

R-CH₂ -NH₂ + FAD → R-CH=NH + FADH₂

FADH₂ + 2O₂ → FAD + 2-OO* + 2H+

Или, сокращенно:

R-CH=NH / R-CH₂ -NH₂ ... FAD/FADH₂ ... O2/-OO*

Имин (R-CH=NH), возникающий при этой реакции, нестабилен и гидролизуется с образованием альдегида и аммиака:

R-CH=NH + H₂O → R-CH=O + NH₃

Альдегиды, сульфиты и ксантины устраняются окислительным путем при помощи ферментов, использующих молибден, флавин и железо. Можно привести в пример альдегид-оксидазу, которая дегидрогенизирует гидратированные альдегиды, превращая их в карбоновые кислоты:

R-CH=O + H2O → R-CH-(OH)₂

R-CH-(OH)₂ + фермент → R-COOH + фермент[e-]2 + 2H+

Или сокращенно:

RCOOH/RCHO ... Mo+6/Mo+5 ... FAD/FADH* ... Fe+++/Fe++ ... O₂/-OO*

______________________________________________________________________

Все, о чем мы говорили выше, говорилось лишь с одной целью — подчеркнуть, насколько все БППЭ интегрированы в метаболизм всех живых существ. Они совершенно необходимы для утилизации пищи и топлива, для удаления метаболитов или токсинов, для синтеза, для производства энергии, для модификации ксенобиотиков, для сдерживания свободнорадикальных процессов и для механизмов физиологической сигнализации. Все эти утонченные системы могут функционально блокироваться или ингибироваться такими дыхательными ядами, как аммиак, цианиды, сульфиды или двухвалентная ртуть. Они также могут выходить из строя из-за недостатка питательных веществ или метаболического истощения ключевых компонентов, таких как цистеин, ниацин, рибофлавин, медь, селен, аскорбат, биофлавоноиды, токоферолы или убихиноны. Течение таких заболеваний как всевозможные аллергии, инфекции и рак связано и зависит от тех или иных сбоев в БППЭ. При этом сбои могут быть локальные, региональные или системные (т.е. охватывающие весь организм). При наступлении подобных сбоев происходит накопление восстановителей, которые и питают определенные патологические процессы, зависящие от активного синтеза. Точно также могут накапливаться до запредельных уровней, приводящих к заболеваниям, и определенные метаболиты, которые из нормального организма своевременно выводятся путем окисления.

Терапевтические окислители, вводимые в достаточных дозировках, могут поглотить активированные электроны или атомы водорода так, что истощат их запасы на различных носителях. Это сделает их менее доступными для подпитки определенных заболеваний, которые зависят от избытка веществ или восстановителей. Так, например, окисление может ингибировать любой патологический процесс, сильно зависящий от активного синтеза. Как уже отмечалось выше, два важнейших этапа в синтезе ДНК (активность тиоредоксина и наличие тетрагидрофолата) зависят от избытка восстановителей. Если истощить запас восстановителей, синтез ДНК ингибируется. Это обуславливает широчайший спектр противовирусных, антибактериальных, противогрибковых и противоопухолевых эффектов.

Терапевтическим окислителям не нужно отрывать электроны или атомы водорода непосредственно от целевых патологических восстановителей. Напротив — процесс может быть в высшей степени косвенным. Окислители различных типов могут отнимать восстанавливающие эквиваленты от самых разнообразных доноров, с которыми они вступают в контакт. Как только некий носитель лишается своего восстановительного эквивалента, он «опустошается» и может уже сам выступать в роли окислителя по отношению к другим донорам. Когда и те лишатся своих восстановительных эквивалентов, то еще целая рать доноров превратится в окислители. Общий конечный эффект подобной цепной реакции или последовательности превращений — истощение восстановительных эквивалентов в самых отдаленных уголках тела косвенным путем. Как правило, это зацепляет и восстановители, кормящие патологию. Например, перекиси присоединяют атомы водорода через БППЭ глутатион-пероксидазы, что истощает запасы NADPH, т.е. важнейшего поставщика восстановительных эквивалентов для ферментов, отвечающих за процессы синтеза в цитоплазме.

Теоретически, терапевтические окислители могут также дополнять функции некоторых БППЭ по удалению нежелательных веществ. Например, если какие-то окислители способствуют удалению гистамина, то после лечения такими оксидантами должно наступать немедленное облегчение любых аллергических проявлений. Аналогично, если окислители ускоряют удаление полиаминов, то после лечения оксидантами инфекционные патогены и опухоли, рост и размножение которых, как хорошо известно, сильно зависят от избытка полиаминов, должны исчезнуть или прекратить свое развитие.

Смысл прямого и косвенного действия окислителей (через БППЭ) — стимуляция определенных физиологических триггеров. Примером такого важнейшего триггера или рецептора окисления является лейкоцит, которому необходим восстановленный глутатион (GSH) — при окислении до дисульфида (GSSG) происходит высвобождение ядерного фактора каппа В (ЯФКВ). ЯФКВ, в свою очередь, вызывает синтез иммуноактивных цитокинов. Апоптоз (программируемая клеточная смерть) опухолей или аллергенных лейкоцитов может быть точно также инициирована окислителями. В эритроцитах процесс преобразования GSSG в GSH приводит к повышенным уровням 2,3-дифосфоглицерата (2,3-DPG). Это вещество присоединяется к гемоглобину и заставляет его с большей легкостью высвобождать кислород именно тогда, когда он больше всего необходим периферическим тканям.

Я надеюсь, что данная статья воодушевит думающего читателя глубже исследовать все разнообразие БППЭ, действующих во всех живых существах. Понимание этой области особенно необходимо для разработки и осмысленного применения лекарственных средств в рамках био-окислительной медицины. И хотя понятие БППЭ не является общепринятым, на совершенно той же самой концепции основаны такие понятия, как:

• редокс-регуляция
• окисление
• оксидоредуктазы
• дегидрогеназы
• никотинамид-аденин-динуклеотид (NAD+)
• флавины
• флавопротеины
• флавин-аденин-динуклеотид (FAD)
• цитохромы
• цепи переноса электронов
• челноки
• окислительное дезаминирование
• оксидазы
• аминооксидазы и т.д.

Перекиси

В общем и целом введение в организм окислителя имеет намного более далеко идущие последствия, чем первичная реакция окислителя с той областью, с которой он соприкасается. Иными словами, какой бы окислитель мы ни ввели in vivo, он должен найти какой-то восстановитель, с которым он мог бы прореагировать. И эта реакция — отнюдь не конец, а как раз начало, поскольку продукты, возникающие в результате первичной реакции, вызовут к жизни вторичные реакции с другими веществами. Продукты вторичных реакций зачастую могут вызывать дальнейшие реакции.

Например, выше было показано, как отъем водорода от интактного БППЭ на любом его этапе может вызвать перераспределение восстановительных эквивалентов на других этапах затронутого БППЭ. Если это происходит, то происходит и масса физиологических перестроек, часть из которых могут быть вполне благоприятными, а часть — очень даже вредоносными.

Одним из таких неблагоприятных эффектов является перекисное окисление липидов (ПОЛ). Каскад событий показан ниже. Пусть R* обозначает вещество, способное интенсивно отнимать водород (обычно это АФК), LH — чувствительный к окислению липид (например, ПНЖК), LOOH — липоперекись, а AOH — любой антиоксидант, способный отдавать водород.

Инициация: R* + LH → RH + L*

Распространение:

L* + O₂ → LOO*

LOO* + LH → LOOH + L*

Прекращение:

L* + L* → LL

L* + LOO* → LOOL

LOO* + AOH → LOOH + AO*

Если реакция распространения начнет протекать бесконтрольно, могут произойти существенные разрушения с большими последствиями, к которым относятся токсичные липоперекиси, повреждение клеточных мембран, различных органелл, мутация нуклеиновых кислот, инактивация важных ферментов, разрушение питательных веществ и гибель важных клеток.

Однако необходимо сразу же отметить, что указанные разрушительные последствия неконтролируемого ПОЛ и прочие опасные реакции с участием АФК не характерны для окислительной терапии. Практически все терапевтические оксиданты назначаются в низких дозировках по сравнению с дозировками обычных лекарств или питательных веществ. А точнее ровно столько, сколько необходимо для изменения вполне определенных редокс-условий в теле, без причинения вреда структурам, чувствительным к окислению.

Система глутатион-пероксидазы (которая представляет собой БППЭ) работает весьма аккуратно. Ее можно активировать назначением разбавленной перекиси водорода (Н₂О₂) так, что никаких вредоносных свободных радикалов при этом генерироваться не будет. Пусть GPrx-SeH обозначает восстановленную форму фермента глутатион-пероксидаза, что подразумевает наличие селеноцистеина (соединения между аминокислотой и селенолом) в качестве редокс-активного центра.

G6P ... NADP+/NADPH ... FAD/FADH₂ ... GSSG/GSH ... GPrx-Se/GPrx-SeH ... HOOH/HOH

Эта система точно также превращает липоперекиси (LOOH) в спирты (LOH).

... LOOH / LOH + HOH

Обратите внимание на то, как перекиси могут превращать глутатион (GSH) в глутатион-дисульфид (GSSG), что влечет за собой массу вторичных физиологических эффектов, к которым относятся:

• повышающая регуляция синтеза глутатион-редуктазы
• физиологическая активация управляющих клеток иммунной системы с высвобождением цитокинов
• повышение уровня 2,3-дифосфоглицерата (2,3-DPG).

Истощение восстановительных эквивалентов у NADPH сажает на временный голодный паек определенные функции синтеза, такие как: синтез жирных кислот, активация фолата или синтез ДНК. Кроме того, многие ферменты, чья активность зависит от присутствия тиолов (RSH), могут обратимо ингибироваться при дегидрогенизации, что может быть осуществлено при помощи большого разнообразия окислителей [O], включая дисульфиды (RSSR) подобные глутатион-дисульфиду (GSSG).

фермент-SH + фермент'-SH + [O] → фермент-SS-фермент' + H[O]H

фермент-SH + фермент'-SH + GSSG → фермент-SS-фермент' + 2GSH

Указанные реакции пойдут еще легче, если в наличии имеется большое отношение GSSG/GSH, возникающее вслед за активным использованием системы глутатион-пероксидазы.

На этом этапе невозможно удержаться от небольшого экскурса в нутрицевтику. Дефицит селена вызывает дефицит селеноцистеина, который столь необходим для синтеза глутатион-пероксидазы. Такая ситуация позволяет накопление токсичных уровней липоперекисей или перекиси водорода. Если же сюда добавится еще и свободное двухвалентное железо (Fe++), то могут возникнуть высоко вредоносные алкоксильные радикалы (RO*) или гидроксил-радикалы (HO*).

Fe++ + ROOH → Fe+++ + RO* + OH-

Fe++ + HOOH → Fe+++ + HO* + OH-

На счет токсичных эффектов этих АФК относят возникновение и атеросклероза, и рака, и иммунодефицита, что очень часто подтверждается эпидемиологически (бедностью почв селеном).

Однако проблема нейтрализации перекисей не является сугубо проблемой дефицита селена. Неспособность глутатион-пероксидазы окислять глутатион (GSH) до глутатион-дисульфида (GSSG) участвует здесь в равной степени. И проблему эту нельзя решить в короткие сроки, добавляя, скажем, селенит натрия к растворам для внутривенного введения — требуется еще и значительное время. Потому что для того, чтобы превратить селенит в селеноцистеин уже требуется немало времени, а потом еще нужно время для того, чтобы из селеноцистеина синтезировалась глутатион-пероксидаза. В эритроцитах этот процесс протекает особенно медленно, ибо он может происходить только в прекурсорах эритроцитов, для чего (для замены циркулирующих безъядерных эритроцитов) требуется несколько месяцев.

Аналогичным образом, наличие глутатиона (GSH) очень зависит от типа питания и факторов окружающей среды. GSH — это трипептид, производимый в цитоплазме из глутаминовой кислоты, цистеина и глицина. Дефицит любой из этих трех аминокислот приводит к дефициту GSH и, соответственно, дефициту GSSG. Дефицит GSH не позволяет нормальное функционирование целого ряда БППЭ, а также массы физиологических триггеров, зависящих от присутствия GSSG.

Особенно опасное истощение глутатиона происходит у больных, злоупотребляющих ксенобиотиками. Глутатион приносится в жертву важнейшему механизму детоксикации — он сопрягается с ксенобиотиками посредством фермента глутатион-S-трансферазы. И если его запасы не восполняются, то происходит серьезное обрушение всех глутатион-зависимых функций.

Клиническое улучшение состояния больных, наблюдаемое иногда в связи с назначением определенных ПНЖК (вроде льняного масла или морских масел), как правило, связано с воздействием жирных кислот таких масел на баланс в теле простагландинов и прочих докозоидов.

Однако следует помнить, что ПНЖК чрезвычайно чувствительны к перекисному окислению. Физиологический эффект от избытка липоперекисей, наступающего вслед за введением ПНЖК, таков, что происходит истощение восстановительных эквивалентов в системе глутатион-пероксидазы.

Другим потенциальным источником липоперекисей с терапевтическими свойствами являются так называемые эне-реакции синглетного кислорода с олефинами, в результате которых образуется ограниченное количество липоперекисей без опасности неконтролируемого распространения.

R₂-CH-CH=CH-R' + O=O → R₂-C=CH-CH(OOH)-R'

Понятие «синглетный кислород» — не то же самое, что «одноатомный кислород». Синглетный кислород представляет собой более реакционноспособную форму двухатомного кислорода, обладающую высокой энергией. Он легко образуется из так называемой «триплетной», низкоэнергетической формы кислорода под воздействием ультрафиолета. Синглетный кислород может также взаимодействовать с фенольными веществами с образованием ароматических гидроперекисей, которые затем трансформируются в хиноны. Синглетный кислород может быть дезактивирован посредством контакта с такими поглотителями энергии, как каротиноиды, парааминобензойная кислота (ПАБК) и сульфаниламиды.

Важным источником терапевтической перекиси водорода является гидролиз озонидов. Озон, назначаемый либо в виде аутогемотерапии, либо каким-то иным способом, быстро растворяется в водном секторе тела, где и вступает в реакцию с олефинами с образованием озонидов. Озониды реагируют с водой с образованием двух альдегидных групп и одной молекулы перекиси водорода на каждую гидролизованную озонидную группу.

O₃ + R-CH=CH-R' → R-CH-O₃-CH-R' → R-CH-OO + R'-CH=O

R-CH-OO + H2O → R-CH(OH)(OOH) → R-CH=O + HOOH

Таким образом, озоновая терапия представляет собой смешанный эффект от перекиси водорода, различных альдегидов и ряда других возможных продуктов озонирования.

Еще одним источником перекиси водорода (НООН) может служить супероксид-анион (*ОО-) — посредством супероксиддисмутазы (СОД) из каждых двух *ОО- получается одна молекула НООН. Таким образом, потенциальные враги могут превращаться в друзей.

2(-OO*) + 2H+ → OO + HOOH

Вообще, супероксид — не бог весть какая опасная АФК. Однако при физиологических значениях рН, от 1 до 2% супероксида превращаются в намного более опасную сопряженную кислоту — гидроперекисный радикал (НОО*).

-OO* + H+ ←→ HOO*

С помощью любого антиоксиданта, способного отдавать водород (АОН), гидроперекисный радикал (HOO*) может превращаться обратно в перекись водорода (НООН).

AOH + HOO* → AO* HOOH

Самыми распространенными источниками супероксида (-ОО*) in vivo являются:

• медицинские имидазолы
• хиноны
• некоторые активированные лейкоциты
• флавопротеины, такие как
• аминооксидаза
• сульфит-оксидаза
• альдегид-оксидаза
• ксантин-оксидаза.

Одним из самых интересных химических процессов в биологическом окислении является авторегенерация перекиси водорода (Н2О2). Перекись водорода может в буквальном смысле исчезать и появляться вновь. При надлежащих условиях этот процесс может самораспространяться до тех пор, пока либо не исчерпается пул водородных доноров, либо не прекратится подача двухатомного кислорода, либо перекись водорода не будет устранена каким-то сторонним способом. Этапы авторегенерации перекиси водорода показаны ниже. Пусть HXH обозначает один многих возможных двухвалентных доноров водорода, в изобилии присутствующих во всех живых существах, Р — фермент пероксидазу, а Р** — его активированную форму.

1. HOOH + P → P**
2. 2HXH + P** → 2HX* + P + 2HOH
3. 2HX* + 2OO → 2X + 2(-OO*) + 2H+
4. 2(-OO*) + 2H+ → OO + HOOH

Суммарный эффект всех указанных процессов можно в сокращенной форме записать как

5. 2HXH + OO → 2X + 2HOH

Уравнение 1 представляет собой присоединение перекиси водорода к активному центру пероксидазы. Это семейство ферментов использует редокс-активные железо-порфиновые простетические группы.

Уравнение 2 показывает как активированная пероксидаза по одному отнимает атомы водорода у самых разнообразных доноров, что дает два свободных радикала 2НХ*.

В 3-м уравнении двухатомный кислород, присутствующий в изобилии, гасит НХ* путем отнятия второго атома водорода. Таким образом получаются две молекулы супероксида (-ОО*).

Уравнение 4 показывает дисмутацию супероксида, что генерирует новую молекулу перекиси водорода (НООН). Ну, а поскольку эта новорожденная перекись водорода сразу же наталкивается на очередную пероксидазу, то весь процесс возобновляется заново.

Обратите внимание, что, согласно итоговому уравнению 5, общий эффект заключается в дегидрогенизации больших количеств двухвалентных носителей водорода. Также заметьте, что немитохондриальное поглощение одной молекулы двухатомного кислорода происходит в каждом подобном цикле. Именно это объясняет увеличение поглощения двухатомного кислорода, отлично видного в клинической практике по внутривенному вливанию пациентам разбавленной перекиси водорода. Впервые это явление было описано Чарльзом Фаром. Этот процесс также объясняет обширные физиологические изменения и клиническое улучшение состояния пациентов после внутривенной перекисно-водородной терапии, наступающее после того, как выводятся всевозможные токсины или избыток метаболитов (НХН). Перекись водорода может также назначаться перорально (естественно, разбавленная) в виде перекиси магния. Правда, существует некоторая вероятность, что прием Н2О2 через рот может вызывать рак слизистой оболочки кишечника.

Кроме того, перекись водорода может окислительно взаимодействовать с цитохромами митохондрий, что приводит к усиленной челночной передаче восстановительных эквивалентов в последних. В результате всего этого получаем:

1. ингибирование различных процессов в цитоплазме, зависящих от избытка восстановителей
2. стимуляцию физиологических триггеров, чувствительных к окислению.

Резюмируя вышесказанное, можно выделить три важнейших механизма, посредством которых перекись водорода может истощить восстановительные эквиваленты:

• система глутатион-пероксидазы
• авторегенерация перекиси водорода и
• челночный перенос водорода в митохондрии.

Как было показано выше, липоперекиси могут возникать в результате цепной реакции, в которой участвует алкил-пероксильный радикал (ROO*), или в результате эне-реакции с участием синглетного кислорода. Теоретически, обе эти реакции могут оказывать благотворный окислительный эффект путем поглощения восстановительных эквивалентов посредством системы глутатион-пероксидазы. Однако это возможно только в том случае, если в организме в достаточном количестве присутствуют все необходимые прекурсоры: ниацин, рибофлавин, цистеин и селен.

Прекурсоры : Редокс-пары

Ниацин : NADP+ / NADPH

Рибофлавин : FAD / FADH₂

Цистеин : GSSG / GSH

Селен : GPrx-Se / GPrx-SeH

Обратите также внимание на тот факт, что необходимость сохранения любого их указанных средств метаболизма перекиси водорода (Н₂О₂) в неприкосновенности и доставки их до областей патологии в «нетронутом» виде полностью отсутствует. Некоторые «специалисты» критикуют практику внутривенного введения перекиси водорода, мотивируя это тем, что, дескать, H₂О₂ разрушается уже через несколько секунд после первого контакта с кровью, и поэтому не может оказать никакого действия на периферические ткани. Подобное обоснование мгновенно уничтожается хорошо известным фактом, гласящим, что любые перекисные соединения очень быстро истощают запасы любых восстановителей. Если перекись «съест» весь запас восстановителей крови, то когда такая кровь дойдет до тканей, этого уже более чем достаточно, чтобы вызвать серьезные физиологические изменения. При этом то, как долго «проживет» в крови, собственно, первоначальный окислитель, не играет абсолютно никакой роли. Более того, небольшая порция введенной перекиси водорода, действительно, сохраняется и переносится цитохромом С. А еще какая-то порция перекиси водорода авторегенерирует с образованием «дочерних» перекисей водорода — так что в любом случае то, что дойдет до тканей, будет совсем не той перекисью водорода, которую набрали в шприц из пузырька.

И, наконец, прямой контакт эритроцитов с раствором разбавленной перекиси водорода приводит к повышению уровня 2,3-DPG. Аналогично, после прямого контакта с внутривенной инъекцией перекиси водорода многие лейкоциты высвобождают цитокины. Таким образом, после контакта перекиси водорода с кровью происходят два важнейших физиологических изменения, которые полностью снимают необходимость прямой доставки к периферическим тканям или каким-то удаленным рецепторам каких бы то ни было окислителей.

Хиноны и прочие катализаторы окисления

Эта глава посвящается терапевтическим агентам с экстраординарными свойствами — конъюгированным дикарбонильным соединениям, которые представляют собой химические вещества органической природы, содержащие две или более карбонильные группы (С=О), известные также как кето-группы. Термин «конъюгация» означает, что две карбонильные группы согласованы друг с другом электромагнитно и химически. Все соединения этого класса являются окислителями средней силы. Сюда относятся глиоксали, ортохиноны, парахиноны и дегидрогенизиованные энедиолы.

Простейшими соединениями являются глиоксали, к которым относятся альфа-дикетоны и альфа-кето-альдегиды. В глиоксалях две карбонильные группы находятся по соседству. Примеры: глиоксаль (СНО—СНО), метилглиоксаль (СН₃—СО—СНО) и диацетил (СН₃—СО—СН₃).

Глиоксаль HC=O

|

O=CH

Метилглиоксаль CH₃—C=O

|

O=C—H

Диацетил (диметилглиоксаль) CH₃—C=O

|

O=C—CH₃

Ортохиноны — это шестичленные углеродные кольца, два члена из которых являются частью соседствующих кето-групп, тогда как четыре других несут конъюгированные этиленовые группы.

 R

 C

//  \

RC  C=O

|      |

RC C=O

\\  /

 C

 R

Символ R обозначает различные связанные радикалы, такие как атомы водорода, алкильные группы, алкоксильные группы, кольца, галогены и т.д. Парахиноны — это шестичленные углеродные кольца с двумя кето-группами, расположенными диаметрально противоположно. Эти кето-группы конъюгированы этиленовыми мостами.

    R R

    C=C

     / \

O=C C=O

     \ /

    C=C

    R R

Все эти вещества (и им подобные) столь интересны потому, что спектр их терапевтического воздействия огромен. Еще сто лет тому назад было известно, что многие из этих веществ, при соблюдении определенных условий терапии, способны излечивать аллергию, инфекционные заболевания и рак. Практика использования хинонов (и их аналогов) в медицинских целях исчисляется столетиями и, вероятно, даже тысячелетиями — именно этим занимаются травники, сами того не подозревая. Анализ лекарственных трав, коры деревьев и всевозможных корней, использовавшихся при лечении таких заболеваний, как катар дыхательных путей, лихорадка, опухоли, чахотка, заражение крови и пр. современными средствами показывает высокое содержание именно хинонов. Вот самые распространенные примеры:

Тип хинонов Примеры                 Лекарственное средство

Бензохиноны Парабензохинон            Медвежьи ушки

Метоксибензохинон                          Арбутин

Пластохинон                                      Ростки пшеницы

Убихинон                                         Водоросли

                                                            Зелень

                                                            Сердце

Нафтохиноны Менадион                 Синтетический вит. К

Лапачол По-Дарко

Плюмбагин                                     Свинцовый корень

Джуглон                                          Черный орех

Лосон                                                   Хна

Антрахиноны Эмодин                           Сенна

Алоэ-эмодин                                     Крушина

Реин                                             Кора алоэ-вера

Гиперицин                                     Корень ревеня

Аналог вит. К — менадион (2-метил-1,4-нафтохинон) — является не только антибиотиком широчайшего спектра действия, включая антиаллергическое, но и опухолевым цитостатиком.

Аналогичными свойствами обладают убихиноны. Некоторые нейротоксичные продукты окисления катехоламинов — так называемые адренохромы — также являются хинонами. Особенно велик уровень подобных веществ у больных шизофренией. Как и следовало ожидать, шизофреники практически не подвержены ни вирусным заболеваниям, ни раку.

С научной точки зрения еще более феноменальным является то, что многие конъюгированные дикарбонильные соединения могут оказывать воздействие на биохимию человека в гомеопатических, т.е. фантастически малых по сравнению с массой тела дозах. Гаметы (половые клетки) морского ежа активируются эхинохромами в концентрациях на уровне пикограмм на кубический сантиметр. Научно доказано, что сверхразведенные растворы самых разнообразных хинонов активируют иммунные клетки. Начало этим работам было положено Вильямом Фредериком Кохом еще в 1911 году и впоследствии подтверждено Arnott, Baldor, Hendricks, Wahl и другими исследователями, которые показали, что сильно разбавленные растворы хинонов и глиоксалей обладают выраженным клиническим действием на стимуляцию иммунитета, подавление аллергии, инфекций и опухолей. Аналогично, Сент-Джорджи наглядно продемонстрировал противоопухолевый эффект, оказываемый некоторыми альфа-кето-альдегидами даже в минимальных концентрациях.

Объяснение столь широкого спектра терапевтических эффектов будет дано ниже и в последующих статьях, но уже сейчас можно сказать, что никаких «чудес» тут нет — чистая химия.

Итак, еще раз, обратите внимание на то, что все терапевтические методы, основанные на дробном применении различных сильных окислителей в низких дозах, несмотря на разницу в действующих агентах, являются иммуностимулирующими, антиаллергическими, противоинфекционными и антираковыми. Вот лишь часть примеров:

• Перекись водорода (Н₂О₂)
• Перекись магния (MgOO)
• Озон (О₃)
• Диоксид хлора (ClO₂)
• УФ-гемоиррадиация (облучение крови ультрафиолетом, приводящее к образованию синглетного кислорода О=О).

Весьма схожие положительные эффекты иногда наблюдаются при форсированном снабжении тканей кислородом, например, путем гипербарической оксигенации или многоступенчатой кислородной терапии. Конъюгированные дикарбонильные соединения действуют по тому же самому принципу, но еще более эффективно. Таким образом, химический процесс окисления — это и есть то самое общее, что объединяет, казалось бы, разные терапевтические агенты, обладающие практически одинаковым широчайшим спектром действия. Известно, что терапия любыми сильными окислителями в правильной дозировке вызывает преходящее повышение температуры, сопровождаемое симптоматикой, напоминающей заболевание гриппом, что связано с высвобождением цитокинов и последующей активацией иммунных клеток. В точности подобная реакция наблюдается и при использовании различных конъюгированных дикарбонильных соединений. Подобные эффекты часто называют «переломными моментами», «лечебными кризами», «реакцией детоксикации» и т.д. Поскольку почти все разнообразие окислителей обладает терапевтическими свойствами, то совершенно очевидно, что патологические процессы так или иначе «завязаны» на избыток восстановителей, которые устраняются или, по меньшей мере, истощаются воздействием окислителей.

И вот тут-то возникает вопрос вопросов: каким образом конъюгированные дикарбонильные соединения могут оказывать какой-то эффект на огромные количества восстановителей при том, что они назначаются в дозах на уровне одного пикограмма? Ведь, вроде бы, совершенно ясно — пикограмм вещества это капля в море по сравнению с массой тела человека — все реакции должны закончиться, не успев начаться. Так ведь? Нет, не так. Но для того, чтобы понять, почему это не так, вам потребуется перелопатить Эверест научной макулатуры по органической химии. Поэтому я ограничусь лишь коротким ответом. В химии принято считать, что всякий раз, как какое-то вещество вступает в химическую реакцию, оно поглощается в этой реакции. Но оказывается, в некоторых случаях реагент может регенерировать! Так, например, катализаторы действительно поглощаются в различных реакциях, в которых они участвуют, но затем они возникают и реагируют заново. Из всех типов реакций, свойственных конъюгированным дикарбонильным соединениям, лишь одна единственная реакция допускает возможность регенерации — редоксциклирование. Иными словами, хинон сначала окисляет субстрат и как бы выходит из игры. Но если он после этого сталкивается с более сильным окислителем, он отдает ему один или два из только что приобретенных электронов, после чего хинон переходит в исходное состояние.

___________________________________________________________________

Маленькое отступление. Чтобы исключить всякие подозрения в «измышлизме», посмотрите, что написано в официальной инструкции к применению препарата на основе коэнзима Q10,

продающегося в любой аптеке.

Цитирую:

«...Обычно антиоксиданты (витамины А, Е, бета-каротин) необратимо окисляются. В отличие от них активная форма Q10 регенерируется организмом, и молекулы Q10 используютя многократно...»

или

«...В отличие от большинства антиоксидантов, коэнзим Q10 способен восстанавливаться под воздействием ферментных систем организма. Кроме того, он может восстанавливать другие антиоксиданты...»

_________________________________________________________________________

Конъюгированные дикарбонильные соединения (наподобие хинонов и глиоксалей) являются окислителями средней силы, которые могут легко восстанавливаться самыми разнообразными веществами, присутствующими в теле человека (XH или XH2). К ним относятся такие восстановители, как тиолы (RSH), гидропиридины (NADH, NADPH) и лейкофлавины (FADH2).

2XH + Q → 2X + QH₂

XH₂ + Q → X + QH₂

В живых существах имеется масса более сильных окислителей, таких как кислород, церруллоплазмин и цитохромы. Именно они окисляют гидрохиноны и энедиолы обратно в хиноны или глиоксали, соответственно.

QH₂ + [O] → Q + [O]H₂

GH₂ + [O] → G + [O]H₂

Все загадки исчезают, если мы рассмотрим конъюгированные дикарбонильные соединения в качестве катализаторов, отнимающих атомы водорода от каких-то восстановителей и передающих их более сильным окислителям, после чего весь процесс повторяется до бесконечности. Таким образом, если один пикограмм хинона сможет путем редоксциклирования дегидрогенизировать некий объем восстановителей, скажем, один миллион раз, то это равнозначно использованию одного микрограмма какого-то другого оксилителя. Если то же самый исходный пикограмм может выдержать редоксциклирование триллион раз, то это будет эквивалентно единовременному назначению целого грамма какого-то другого окислителя.

Более того, прямое окисление субстратов катализатором — не единственный механизм реакций, за счет которого редоксциклирующие соединения могут «челночить» электроны и атомы водорода. Существует пять четких механизмов, посредством которых редоксциклирующие агенты могут существенно истощить запасы восстановителей в живых организмах. Именно совокупность этих пяти механизмов повышает общий окислительный эффект от назначения минимальной дозы редоксциклирующего катализатора до астрономических величин. Именно поэтому хиноны и глиоксали нельзя назначать в больших дозах, систематически или бесконтрольно. Означенные пять механизмов таковы:

1. Прямое окисление субстратов (ХН или ХH₂) или других носителей водорода катализатором. Окисленные носители водорода могут, в свою очередь, окислять субстраты, питающие болезнь.

2XH + Q → 2X + QH₂

XH₂ + Q → X + QH₂

2. Производство супероксида (-ОО*) и гидроперекисных радикалов (НОО*) по мере того, как двухатомный кислород (О₂) редоксциклирует на катализаторе. Гидроперекисный радикал (НОО*) может, в свою очередь, окислять большое количество субстратов.

*QH + O₂ → Q + HOO*

HOO* + XH → HOOH + X

HOO* + XH₂ → HOOH + *XH

3. Производство перекиси водорода (НООН) по мере того, как восстанавливаются гидроперекисные радикалы, или по мере дисмутации супероксида (-ОО*). Производство липоперекисей (LOOH) при автоокислении олефинов, инициированное гидроперекисными радикалами (НОО*), а также производство липоперекисей (LOOH) путем присоединения синглетного кислорода, генерируемого случайным неферментативным окислением супероксида (-ОО*). Эти липоперекиси активируют глутатион-пероксидазу, которая, в свою очередь, окисляет глутатион (GSH) и NADPH. В результате подобной цепочки событий запас восстановительных эквивалентов существенно истощается.

HOOH + 2GSH → 2HOH + GSSG

LOOH + 2GSH → LOH + HOH + GSSG

4. Авторегенерация перекиси водорода за счет взаимодействия с неспецифическими пероксидазами. Этот процесс может истощить огромные количества восстановительных эквивалентов, особенно у двухвалентных носителей (см. детализацию подобного механизма окисления выше).

5. Активация некоторых, чувствительных к окислению физиологических триггеров в лейкоцитах, приводящая к высвобождению цитокинов, что, в свою очередь, заставляет печень высвобождать церрулоплазмин, который запускает редоксциклирование катализаторов.

QH₂ + ЦП(окисл.) → Q + ЦП(восст.)

Естественные клетки-киллеры тоже активируются цитокинами, производя массу свободных радикалов и окислителей, таких как:

1. Супероксид-анион (-ОО*)
2. Гидроперекисный радикал (НОО*)
3. Перекись водорода (НООН)
4. Гипохлорит-анион (ClO-)
5. Окись азота (*NO)
6. Пероксиазотная кислота (HOONO)
7. Гидроксильный радикал (HO*)

которые и атакуют патологическую область.

Вот таким вот путем сочетания механизмов разнообразных реакций маленькая доза редоксциклирующего катализатора может произвести в организме целую революцию, точно также как брошенная спичка может привести к лесному пожару. Обратите внимание, что механизмы с 1-го по 4-й остановятся как только будут истощены восстановители, питающие эти реакции. Аналогично, катализаторы не заработают там, где нет избытка восстановителей. Поэтому терапевтические редоксциклирующие катализаторы ведут себя как «умные» лекарства — они проявляют свою максимальную активность только там, где они действительно нужны, замедляя свою работу по мере выполнения задачи. Следует особо отметить, что самодеятельность в этих вопросах недопустима — только специалист может определить:

1. Тип оптимальных катализаторов
2. Оптимальные дозировки катализаторов
3. Частоту повтора назначения катализаторов
4. Дополнительные мероприятия, способствующие успеху и, что особенно важно,
5. Препятствия и помехи, могущие инактивировать катализаторы и свести все лечение на нет.

Самыми большими помехами на пути к выздоровлению являются две вещи: употребление аптечных лекарств и плохо работающий кишечник.

Ландшафты

После продолжительного рассказа о том, как следует лечить заболевания с помощью окислителей, многие, вероятно, все еще недоумевают, а что же конкретно окисляется-то? Очевидно, что окислителям, по меньшей мере, нужно найти какое-то скопление восстановителей, с которыми они могли бы прореагировать. Ранее неоднократно утверждалось, что многие дегенеративные процессы и заболевания зависят от избытка восстановителей, и что медицинские окислители, так или иначе, устраняют их. В последующих трех статьях этот вопрос будет рассмотрен весьма подробно. Нам предстоит найти ответы на следующие важнейшие вопросы:

1. Из чего состоят эти загадочные патогенные восстановители?
2. Почему они накапливаются?
3. Какой от них вред?
4. Каким образом их устранение дает выраженный терапевтический эффект?
5. Для этого нам понадобится подробно рассмотреть три группы объектов: ландшафты, цели и триггеры.

Ландшафт — это понятие, давным-давно предложенное такими выдающимися биологами, как Bechamp и Венсан. Идея, лежащая в основе этого понятия, будет немедленно очевидна всякому леснику или человеку, знакомому с садоводством. Растения растут и плодоносят не во всякой среде, а только в среде, отвечающей их индивидуальным требованиям. Основными параметрами среды являются тип почвы, рН, влажность, освещенность, температура окружающей среды и т.д. Аналогично, бактерии могут поражать только такого хозяина, который обеспечит их надлежащей пищей, температурой, влажностью, рН и окислительно-восстановительным потенциалом (ОВП), подходящим для их собственных нужд.

Каждый раз, когда бактерии вводятся в питательную среду, они незамедлительно становятся метаболически активными. Но они не могут размножаться до тех пор, пока среда не превратится в восстановленную, т.е. характеризующуюся ОВП, допускающим восстановление. Подобная характеристика измеряется с помощью специального милливольтметра, т.е. ОВП-метра. Явление задержки роста, во время которой производятся восстановители, хорошо известно всем микробиологам и соответствует латентной фазе роста. Во время последующей логарифмической фазы пролиферации, когда ростовой процесс активно подпитывается восстановителями, размножение может быть остановлено, если среда окисляется. Все очень просто — избыток восстановителей способствует размножению и росту, а избыток окислителей ингибирует и размножение, и рост. Это принцип одинаково справедлив как для вирусов, так и для паразитов. Только для остановки роста грибков требуется сверхвысокий потенциал.

Точно также и раковые клетки — хорошо себя чувствуют только при избытке восстановителей. Хорошо известно, что хотя раковые клетки производят недостаточные количества важнейших антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза (СОД) и каталаза, они, тем не менее, остаются исключительно устойчивыми по отношению к окислению. Эта вроде бы парадоксальная ситуация объясняется избытком восстановителей внутри клеток. Именно это состояние позволяет опухолям выдерживать атаки окислителей, производимые естественными клетками-киллерами.

Одной из причин накопления восстановителей в клетках является дефицит фермента глицерофосфат-дегидрогеназы (GPDH). Этот фермент необходим для челночного переноса восстановительных эквивалентов в виде атомов водорода из цитоплазмы в митохондрию, где они могут быть окислены.

Другой причиной блокировки вывода восстановителей, имеющей место в раковых клетках, является «поломка» системы глутатион-пероксидазы. Поломка глутатион-пероксидазы обусловлена дефицитом селена. А дефицит селена прямо и однозначно связан с началом большинства раковых состояний.

Третьей причиной накопления восстановителей в раковых клетках является «передозировка пищей». Раковые клетки имеют избыток глюкоза-инсулиновых рецепторов, за счет чего они поглощают ненормальные количества глюкозы. Для производства АТФ многие твердые опухоли с ишемической сердцевиной используют анаэробный гликолиз, что первоначально было описано Отто Варбургом. Непростительной ошибкой большинства последующих исследователей стало убеждение, что все опухоли анаэробны. В действительности же, многие опухоли вполне даже аэробны (до тех пор, пока им хватает кислорода) и окисляют пируват совершенно нормальным образом в митохондриях. Проблема тут в другом — в том, что такие опухоли имеют сверхразогнанный пентозный цикл. Иными словами, варианты метаболизма сахара в эукариотических клетках не ограничиваются только аэробным и анаэробным гликолизом. Существует также ряд сложных сахаро-фосфатных преобразований, называемых пентозным циклом (также известным как гексоза-монофосфатный шунт). Эта система генерирует 12 восстановительных эквивалентов из каждой поступающей молекулы глюкозы. Они переносятся 6-ю молекулами NADPH. Ключевыми в этом процессе являются 2 фермента: Когда этот фермент нейтрализует липоперекиси и перекись водорода, он поглощает восстановительные эквиваленты из цитоплазмы.

1. Глюкоза-6-фосфат дегидрогеназа (G6PDH)
2. 6-фосфоглюконат дегидрогеназа (6PGDH)

Образующаяся в результате NADPH поставляет восстановительные эквиваленты в тысячи и тысячи различных анаболических циклов.

Генетическая неспособность производить G6PDH является признанной невозможностью возникновения рака. Аналогично, известно, что люди с повышенными уровнями дегидроэпиандростерона (ДГЭА) являются почти неподверженными раку, поскольку ДГЭА ингибирует G6PDH.

Если редоксциклирующему катализатору удастся челночным путем вывести из перевосстановленной цитоплазмы опухолевых клеток восстановительные эквиваленты и передать их более редокс-сбалансированным жидкостям хозяина, то рост опухоли ингибируется. Кроме того, если функция естественных клеток-киллеров улучшается за счет общей детоксикации и/или подпитки микроэлементами, то это делает разрушение раковых клеток еще более эффективным.

Точно также как бактерии, вирусы и паразиты, раковые клетки живут и размножаются только в условиях внутриклеточного избытка восстановителей. Подобное условие становится практически невыполнимым, если G6PDH отсутствует или ингибируется ДГЭА.

Читатель может задать вполне резонный вопрос: с какой такой стати всем этим вирусам, бактериям, паразитам и опухолям нужно такое количество именно восстановителей? Вот как раз об этом пойдет речь в следующей статье. Пока же можно кратко сказать, что восстановительные эквиваленты необходимы для огромного числа функций, связанных с ростом и синтезом. Например, восстановленный фолат (тетрагидрофолат) и восстановленный тиоредоксин (Trx) являются необходимыми коферментами для синтеза ДНК. Никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфат (NADPH) используется для поддержания этих коферментов в восстановленном состоянии. Если же, вместо этого, восстановительные эквиваленты, поставляемые NADPH, расходуются на гашение других окислителей, то синтез ДНК ингибируется, а распространение опухолей или патогенов, соответственно, тормозится.

Аллергии точно также могут поддаваться устранению за счет изменения ОВП ландшафта, на котором они развиваются. Например, высвобождение гепариноцитами гистамина ингибируется некоторыми редокс-активными молекулами, к которым относятся аскорбиновая кислота и кверцетин. Кроме того, одним из основных метаболических путей распада гистамина является окисление. Многие аллергические состояния улучшаются почти сразу же после назначения соответствующих терапевтических окислителей правильным способом.

Докозоидом называется любой физиологический регулятор из нескольких семейств липидов с 20-ю атомами углерода. Самые яркие примеры — простагландины, тромбоксаны и лейкотриены. Некоторые метаболические пути преобразования докозоидов также подвержены изменениям в зависимости от ОВП среды. Так, например, прекурсором синтеза лейкотриенов является восстановленный глутатион (GSH). Поэтому окисление многих воспаленных областей дает выраженный противовоспалительный эффект.

Известно, что многие ферменты весьма чувствительны к ОВП среды, в которой они работают — в зависимости от его значений они либо ингибируются, либо активируются.

Здесь, однако, следует подчеркнуть, что в стремлении избавиться от избытка «плохих» восстановителей не стоит переусердствовать — слишком интенсивное окисление может принести больше вреда, чем пользы. На слишком интенсивно окисляемом ландшафте гибнут не только сорняки, но и урожай. Более того, некоторые заболевания характеризуются избытком не восстановителей, а как раз наоборот — свободных радикалов. В подобных ситуациях наилучшей терапией, скорее всего, будет уже восстановительная терапия с использованием таких агентов, как N-ацетил-L-цистеин, липоевая кислота, полифенолы, ацетил-L-карнитин или аскорбат. Наиболее яркими примерами таких заболеваний являются катаракта, атеросклероз, нейродегенеративные заболевания, отравление ядовитыми грибами (мухоморами, поганками), алкогольный цирроз, панкреатит, синдром раздраженного кишечника, облучение, тепловые ожоги и т.д.

Кроме того, читатель должен иметь ввиду, что в присутствии токсичных уровней железа, терапия восстановителями может привести к ухудшению состояния, поскольку восстановители переведут окисленное 3-х валентное железо в 2-х валентное, что, в свою очередь, приведет к лавине свободных радикалов. Поэтому выведение избытка железа и других токсичных металлов из организма является исключительно важной мерой, которую необходимо предпринять до назначения будь то восстановителей или окислителей.

Обсуждение ландшафта было бы неполным без рассмотрения явления непереносимости ксенобиотиков и нормальной физиологической реакции на введение их в организм. Самым важным моментом во всей ксенобиотической токсикологии является присоединение к ксенобиотику одного атома кислорода, за что отвечает цитохром Р450.

X + CP450-O → XO + CP450

Этот процесс превращает многие ксенобиотики в еще более токсичные электрофильные вещества, которые могут образовывать аддукты с огромным количеством биологических молекул, производя аллергические гаптены и мутагенные ДНК-аддукты. На химически загрязненном ландшафте одновременно активизируются два других важных процесса. И хотя об этом можно мало где прочесть, эти процессы имеют решающее значение для успеха окислительно-каталитической терапии. Во-первых, каждый атом кислорода, присоединяемый к ксенобиотику цитохромом Р450, исходит от двухатомного кислорода (О₂). Второй атом кислорода восстанавливается двумя атомами водорода с образованием воды (H₂О). Источником этих двух атомов водорода является флавопротеин, известный как цитохром-Р450-редуктаза.

FADH2 + O₂ + CP450 → FAD + H₂O + CP450-O

Действие этой редуктазы активируется присутствием ксенобиотиков в тканях, метаболизирующих их. В восстановленном состоянии цР450-редуктаза имеет в качестве активного редокс-центра дигидрофлавин (FADH2), который исключительно хорошо восстанавливает хиноны (Q) в дополнение к своей нормальной функции восстановления цР450. Другие хинон-редуктазы активируются в рамках функций, связанных со второй фазой конъюгации.

FADH₂ + Q → FAD + QH₂

Именно поэтому при проведении терапии редоксциклирующими катализаторами необходимо строго избегать любых ксенобиотиков, ибо в противном случае иммунная система может так и не запуститься. Запуска не произойдет потому, что в тканях, метаболизирующих ксенобиотики, редоксциклирующие катализаторы быстро инактивируются восстановлением хинон-редуктазами, за чем следует быстрое выведение из организма получающихся в результате таких реакций гидрохинонов (QH₂) второй фазой системы детоксикации. Вторая фаза детоксикации активируется присутствием ксенобиотиков, ибо только их наличие вызывает к жизни производство различных конъюгаз. Конъюгазы являются ферментами, которые комбинируют различные метаболиты со спиртами и фенолами с образованием водорастворимых отходов жизнедеятельности, которые легко выводятся с экскрементами.

QH₂ + метаболит → экскретируемый конъюгат

Еще одним потенциально опасным последствием чрезмерного потребления ксенобиотиков является активация функции глутатион-S-трансферазы (GST). Этот фермент также является конъюгазой и работает по принципу присоединения одной молекулы глутатиона (GSH) к каждой молекуле ксенобиотика. Обратите внимание на то, что при этом процессе глутатион не окисляется, т.е. не превращается в глутатион-дисульфид (GSSG), из которого он может легко восстановиться обратно при помощи глутатион-редуктазы — конъюгация с ксенобиотиками при участии GST выводит глутатион из организма. И если это продолжается достаточно долго, запасы глутатиона в теле практически полностью истощаются, в результате чего серьезно страдают следующие жизненно важные функции:

1. Гашение свободных радикалов
2. Система глутатион-пероксидазы (GPrx)
3. Производство 2,3-дифосфоглицерата (2,3-DPG).

Без наличия окисленной формы глутатиона, известной как глутатион-дисульфид, иммунной системе недостает важнейшего физиологического триггера, в результате чего она бездействует. Без достаточного преобразования GSH в GSSG, действующего как аккуратная проокислительная челночная система, различные терапевтические окислители могут оказаться не в состоянии косвенно дегидрогенизировать соответствующие цели, а вместо этого они будут только усиливать свободнорадикальную перегрузку.

Подытоживая сказанное, можно еще раз подчеркнуть, что многие патологические процессы зависят от скопления восстановителей в той или иной части тела. Истощение восстановителей воздействием окислителей ингибирует болезнетворные процессы. Безопасная и эффективная терапия окислителями, кроме всего прочего, требует достатка глутатиона и селена при условии очистки всей системы от железа и ксенобиотиков. И когда тело будет:

1. детоксицировано
2. хорошо запитано макро- и микроэлементами и
3. смещено в область оптимального ОВП,

вот тогда в нем автоматически заработают все необходимые БППЭ. При этом развитие каких-либо патологий становится невозможно, а вместо этого начинается увеличение числа здоровых, нормально функционирующих клеток хозяина.

Цели

Био-окислительную медицину можно сравнить с бомбами, которыми необходимо поразить цели в виде различных восстановителей. Так что же представляют собой эти самые восстановители, в чем их особенности, как конкретно их бомбардировать?

Начнем с того, что, поскольку очень широкий спектр физиологических эффектов достигается в результате абсолютно любой био-окислительной терапии, то это означает, что поражается одновременно много целей. Иными словами, одинаково положительный эффект при однотипном лечении таких различных заболеваний, как аллергии, инфекционные болезни и рак, указывает на то, что происходит окисление большого количества самых разнообразных восстановителей. Если бы это было не так, то положительные результаты при лечении совершено не связанных между собой заболеваний носили бы случайный, несистемный характер. Вот список целей, которые поражаются при терапии окислителями:

• все семейство восстанавливающих антиоксидантов (АОН)
• тиоловые группы (RSH)
• сероводород (H2S)
• дигидрофлавины (FADH2)
• первичные амины (R-NH2)
• тетрагидрофолат (THF)
• полиненасыщенные жирные кислоты (PUFA).

К восстанавливающим антиоксидантам, указанным в списке первыми, относятся:

• полифенолы
• аскорбиновая кислота
• токоферолы
• убихинолы
• глутатион
• липоевая кислота.

Восстанавливающие антиоксиданты распределяются по различным тканям и выступают в роли защитников, готовых погашать АФК (RO*) и мутагенные электрофильные вещества. Делают они это путем отдачи водорода.

RO* + AOH → ROH + AO*

Лишившись водорода, антиоксидант может снова восстановиться за счет любого соседнего восстановителя из своего семейства. Это оказывается возможным потому, что между различными членами этой категории происходит взаимный обмен водородом.

RO* + вит.E-OH → ROH + вит.E-O*

вит.E-O* + CoQH₂ → вит.E-OH + CoQH*

CoQH* + GSH → CoQH₂ + GS*

По мере того, как происходит существенное истощение атомов водорода, значительные количества глутатиона (GSH) прямо или косвенно превращаются в глутатион-дисульфид (GSSG). GSSG может быть физиологически «перезаряжен» (вновь восстановлен) ферментом глутатион-редуктазой (GR). Подобная система воссоздания глутатиона является крайне важным, хотя и косвенным источником водорода для других членов семейства восстанавливающих антиоксидантов. Важно отметить, что глутатион-редуктаза, приводится в действие никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфат-гидрином (NADPH), который, в свою очередь, приводится в действие пентозным циклом (также известным как гексоза-монофосфатный шунт).

NADPH ... FAD/FADH₂ ... GSSG/GSH ... CoQ/CoQH₂ ... вит.E-O*/вит.E-OH ... RO*/ROH

Аналогично, тиоктовая кислота (также известная как липоевая) является важным поставщиком водорода для этого семейства. Она может челночным путем выводить атомы водорода из митохондрий, где они высвобождаются под воздействием ферментов, вовлеченных в цикл Кребса.

Поскольку семейство интерактивных носителей водорода выступает в роли линии обороны против АФК, оно также с большой вероятностью попадает под удар терапевтических окислителей. Окисление происходит:

• прямо, при контакте с окислителем
• косвенно, при контакте с носителем водорода, только что потерявшим один или два атома водорода
• пероксидазами, активированными перекисными соединениями (пероксидами).

Поскольку достоверно известно, что украденные атомы водорода легко восстанавливаются физиологическим путем, то, казалось бы, никакого особого эффекта от терапевтических окислителей (особенно назначаемых в низких дозах) быть не должно. Однако в действительности это не так, особенно если мы вспомним, что каждый раз, когда крадется атом водорода, это дезактивирует ту или иную функцию тела. Всем известно, что целый автомобильный аккумулятор можно посадить одной маленькой лампочкой. В конце концов, даже стартер, которому нужен полностью заряженный аккумулятор, не сможет завести машину до тех пор, пока электрический заряд на нем не будет восполнен до нормы.

Тиолы, также известные как сульфгидрильные соединения или меркаптиды (потому что они исключительно хорошо связываются со ртутью) могут быть, в общем, обозначены как RSH. Они легко окисляются любыми сильными окислителями — хинонами, катионами переходных металлов и даже многими более слабыми окислителями вроде дисульфидов (RSSR') и сульфоксидов (RSOR'). Тиолы могут окисляться и в отсутствие свободных радикалов. При этом образуются дисульфиды (RSSR'). Если же тиолы окисляются свободными радикалами, то образуются тииловые радикалы (RS*), которые, как правило, объединяются с другими тииловыми радикалами (R'S*) с образованием дисульфидов (RSSR'). Большинству метаболитов, ферментов, белков и коферментов для нормального функционирования абсолютно необходимы тиоловые группы. Большинство же из них обратимо связывается и ингибируется окислением. Но есть и такие, которые парадоксальным образом активируются окислением и ингибируются восстановлением.

Одной из подобных тиоловых целей является низкомолекулярный белок, известный под названием тиоредоксин (Trx). Trx содержит остатки аминокислоты цистеина, которые и дают тиоловые группы. В восстановленном состоянии тиоредоксин (Trx-(SH)₂) поставляет атомы водорода для преобразования рибонуклеозид-дифосфатов (RNPP-OH) в дезоксирибонуклеозид-дифосфаты (dRNPP-H).

Trx-(SH)₂ + RNPP-OH → Trx-SS + dRNPP-H + H₂0

Без этой восстановительной функции синтез новых ДНК невозможен. А без новых ДНК, патогены (такие как вирусы, бактерии, грибки, паразиты и опухоли) не могут размножаться. Таким образом, окисление тиоредоксина (и схожих белков вроде глутаредоксина) до состояния неактивного дисульфида ингибирует размножение и распространение.

Как уже упоминалось выше, глутатион (GSH) также является целью тиолового типа. Большое количество окислителей превращает его в дисульфид (GSSG). А повышенные уровни GSSG приводят к:

• отвлечению восстановительных эквивалентов от различных анаболических функций и привлечению их к антиоксидантной защите
• повышенному синтезу 2,3-дифосфоглицерата, который улучшает распад оксигемоглобина
• индукции и высвобождению иммуноактивных цитокинов, которые активируют иммунную систему
• повышенным уровням метилглиоксаля, природного ингибитора опухолевого роста.

При использовании восстановленного глутатиона (GSH) в качестве кофермента, фермент глиоксалаза превращает метилглиоксаль в молочную кислоту. Если же глутатион окислить чем-либо, то происходит ингибирование глиоксалазы.

Еще одним ферментом, необходимым для роста и размножения, является орнитин-декарбоксилаза (ODC). Она превращает орнитин в путресцин. Путресцин является прекурсором синтеза полиаминов. Полиамины являются необходимыми компонентами структуры хромосом и прочих внутриклеточных органелл. ODC имеет тиоловую группу, при окислении которой функция ODC выключается.

Окисленная ODC может быть затем вновь реактивирована восстановлением. Т.е. опять та же ситуация — важнейший фермент для роста и размножения клеток ингибируется окислителями и активируется восстановителями. Их активность может точно также регулироваться ОВП окружающей среды. Некоторые яды также содержат тиоловые группы и могут ингибироваться путем окисления.

Еще одной целью для поражения окислением является сероводород (H2S). Из всех известных ядов, производящихся при гниении непереваренной пищи в толстом кишечнике, сероводород является самым токсичным. Существуют и многие другие ферменты, которые зависят от присутствия тиоловых групп в их редокс-активных центрах. Гидросульфид-анион (HS-) подобно цианиду (CN-), угарному газу (СО) и азиду (NN-) может присоединяться к атому меди в цитохроме А и ингибировать его. Цитохром А находится как раз в том месте, где двухатомный кислород (О₂) получает электроны и, таким образом, превращается в воду. Ингибирование функции цитохрома А имеет два немедленных следствия:

1. невозможность генерирования аденозин-трифосфата (АТФ) и
2. накопление восстановителей по всей цепи переноса электронов в митохондрии.

Именно поэтому любое заболевание, зависящее от восстановителей, будет исключительно хорошо подпитываться ингибированием митохондриальной функции, обусловленной токсичностью сероводорода. После этого становится понятно, почему детоксикация толстого кишечника ставится во главу угла столь многими «целителями». Сероводород может быть устранен метаболическим процессом метилирования с образованием диметил-сульфида. Но этот процесс протекает очень медленно и истощает ценные метильные группы. И опять на помощь приходят окислители. Повышенные уровни дисульфидов (RSSR') могут поглощать сероводород (H₂S) и, таким образом, конкурировать с цитохромом А в борьбе за сероводород.

RSSR' + HSH → RSSH + HSR'

Реактивация цитохрома А устраняет две главных метаболических проблемы, вызванных сероводородом — восстанавливается производство АТФ и удаляется избыток восстановительных эквивалентов (за счет восстановления переноса электронов в транспортной цепи митохондрий).

Множество важнейших метаболических циклов зависят от действия различных ферментов, классифицируемых как флавопротеин-дегидрогеназы. В их редокс-активных центрах находятся флавин-аденин-динуклеотиды (FAD). Флавины являются редокс-активными соединениями, которые могут обратимо принимать один или два атома водорода подобно тому, как это делают хиноны. После того, как FAD становится дигидрофлавином (FADH₂), он перестает выступать в роли дегидрогеназы до тех пор, пока он не будет вновь реактивирован окислением. Некоторые физиологические акцепторы водорода, включая двухатомный кислород, могут выполнять функцию рециклинга флавопротеинов. И хотя флавопротеин-дегидрогеназы, в целом, весьма селективны в отношении того, какой именно субстрат они сами будут дегидрогенизировать, они при этом, в целом, весьма нетребовательны к тому, какой именно окислитель будет реактивировать их. Большинство хинонов и аналогичных сильных окислителей могут поддерживать или дополнять реактивацию флавопротеинов. Флавопротеины служат для того, чтобы разлагать: полиамины, гистамин, птомаины (трупный яд), нейротрансмиттеры, ксантины, сульфиты, альдегиды и еще много чего.

Ускоренное разложение полиаминов ингибирует рост патогенов и опухолей. Ускоренное разложение гистамина снимает или ослабляет аллергические симптомы.

Еще одним важным коферментом, от которого зависит рост, является тетрагидрофолат (THF). Он выступает в роли носителя многих одноуглеродных групп.

Деление клеток (особенно патогенов и опухолей) зависит от хорошего снабжения THF. И опять-таки, истощение восстановительных эквивалентов, какое происходит при терапии окислителями, ингибирует производство THF из фолиевой кислоты.

F + 4[H] → THF

От хорошего снабжения восстановителями зависит еще целый ряд анаболических функций. Яркими примерами являются синтез жирных кислот с участием бета-кетоацил-ACP-редуктазы и синтез стероидов с участием бета-гидрокси-бета-метилглутарил-КоА-редуктазы. Эти редуктазы обязательно запитываются избытком NADPH.

По мере того, как окислители поглощают восстановительные эквиваленты, их лишаются цепочки синтеза как жиров, так и стероидов.

Перекисное окисление липидов (ПОЛ) может инициироваться или поддерживаться многими окислителями. Этот процесс обычно рассматривается как вредный побочный эффект окисления, поскольку при нем возникает цепная реакция, которая, если ее не контролировать, может разрушить слишком много липидов и распространиться на другие чувствительные структуры. И, тем не менее, существует два четких и неоспоримых преимущества умеренного ПОЛ.

Во-первых, в хозяине, не испытывающем недостатка в селене, липоперекиси (LOOH) служат акцепторами водорода в цикле глутатион-пероксидазы. Результат примерно тот же самый, что и от УФ-гемоиирадиации (облучения крови ультрафиолетом, в результате чего образуются липоперекиси и другие продукты фотоактивности) или от терапии перекисью водорода.

Во-вторых, липоперекиси, если производятся внутри или около патогенного образования или опухоли, делают их наиболее уязвимыми объектами для разрушения. Естественные клетки-киллеры выискивают и разрушают все, что напоминает окислительно модифицированные липиды. Это явление аналогично вторжению моноцитов в стенку артерий именно там, где содержится окислительно модифицированный холестерин. Поскольку полиненасыщенные жирные кислоты, содержащиеся, например, в льняном масле или маслах рыб, чрезвычайно легко перекисно окисляются, то предварительная обработка человека ПНЖК с последующей окислительной атакой иногда оказывается весьма эффективной стратегией борьбы с опухолями.

Триггеры

Как уже разъяснялось в предыдущих статьях цикла, самые различные окислители обеспечивают практически одинаково широкий спектр терапевтических эффектов. Некоторые из этих эффектов относятся на счет пассивного истощения водорода. Однако существует еще целый ряд активных физиологических процессов, которые при воздействии окислителей переходят в состояние «вкл» или «выкл». Чувствительные к окислению рецепторы выступают в роли физиологических триггеров (т.е. «пускачей»). В литературе по биохимии о подобных явлениях зачастую говорят как о редокс-регулировании.

Подчеркнем еще раз: глутатион (GSH) играет фундаментальную роль не только как пассивный поставщик восстановителей, но и как часть некоторых триггерных механизмов. При окислении глутатиона в дисульфид (GSSG) инициируется синтез целого ряда антиоксидантных ферментов, таких как: супероксиддисмутаза, каталаза, глутатион-редуктаза и глутатион-пероксидаза.

Эти ферменты резко усиливают защиту от АФК. Кроме того, они перенаправляют поток восстановительных эквивалентов от любых других функций к одной единственной — к защите от окислителей.

Еще один метаболический эффект, возникающий при конверсии GSH в GSSG, — рост уровней 2,3-дифосфоглицерата (2,3-DPG). Это вещество является одним из нескольких промежуточных метаболитов, возникающих при метаболизме глицеридов. Кроме того, 2,3-DPG способствует диссоциации оксигемоглобина, что улучшает высвобождение двухатомного кислорода в периферических тканях.

Преобразование GSH в GSSG путем окисления делает GSH менее доступным в качестве кофермента для поддержки фермента глиоксалазы, который превращает метилглиоксаль в молочную кислоту. Ингибирование глиоксалазы позволяет накопление метилглиоксаля в тканях, что усиливает его активность в качестве ингибитора клеточного роста и распространения.

Для некоторых иммунных клеток GSSG является триггером, активирующим и высвобождающим цитокины, которые, в свою очередь, мобилизуют иммунную систему. Ядерный фактор каппа-В (ЯФКВ) представляет собой чрезвычайно интересную молекулу, принимающую участие во внутриклеточной сигнализации. Его функция включается несколькими физиологическими триггерными механизмами, к которым относится и повышенный уровень GSSG. После активации, ЯФКВ отделяется от тормозящего белка каппа-В и мигрирует к ядру. Там он включает ряд провоспалительных и иммуностимулирующих реакций, особенно важной из которых является индукция синтеза цитокинов.

Цитокины, высвобождаемые благодаря триггерам на основе GSSG и ЯФКВ, выполняют целый ряд иммуностимулирующих функций. Одной из таких функций является активация и приток естественных клеток-киллеров, атакующих патогены и опухоли.

Естественные клетки-киллеры, в свою очередь, сами по себе активно генерируют мощные окислители в областях патологии. Активированные естественные клетки-киллеры производят и местно высвобождают концентрированные потоки следующих веществ:

• супероксид
• гидроперекисный радикал
• перекись водорода
• хлорноватистая кислота
• синглетный кислород
• оксид азота
• пероксиазотная кислота
• гидроксильный радикал.

Внимательный читатель не может не заметить, что подобная комбинация веществ является крайне едкой. Согласно означенному сценарию, терапевтические окислители выступают в роли не столько самостоятельных агентов, сколько в роли стимуляторов или триггеров. Для того чтобы оказать нужный эффект, окислителям совершенно не нужно «лично» добираться до патологических областей. Естественные клетки-киллеры за счет собственных окислительных средств выполняют эту работу с куда большей эффективностью. Принцип действия аналогичен тому, как главнокомандующий дает единственный выстрел, после чего вся армия разворачивает полномасштабное наступление.

Интереснейшей физиологической реакцией на интерлейкин-1 (один из цитокинов) является высвобождение печенью церрулоплазмина. Церрулоплазмин в крови гасит супероксид (*ОО-), концентрация которого при интенсивно разворачивающейся воспалительной атаке может нарастать до опасных величин. Кроме того, церрулоплазмин путем окисления превращает гидрохиноны (QH2) в проокислительные хиноны (Q). А реактивированные хиноны могут создавать самоподдерживающуюся, самораспространяющуюся внутреннюю окислительную цепную реакцию. Таким образом, церрулоплазмин гасит целый ряд потенциально вредоносных АФК, реактивируя при этом полезные окислители. При условии адекватной поставки в организм меди и здоровой печени, церрулоплазмин может высвобождаться в результате любой терапии, которая приведет к высвобождению интерлейкина-1. Примерами такой терапии являются: вакцинирование, острое инфекционное заболевание или… введение окислителей. Весьма вероятно, что церруллоплазмин может вызывать и так называемые спонтанные ремиссии рака. Ведь в случаях подобных ремиссий замечены абсолютно те же самые триггеры: вакцинирование, лихорадка с высокой температурой или… терапия окислителями.

Большое число физиологических сигнальных механизмов связано с докозоидами, т.е. простагландинами, тромбоксанами и лейкотриенами. До какой степени их функции можно изменять терапевтическими окислителями еще предстоит выяснить. Но уже сейчас известно, что перекисное окисление липидов (ПОЛ) изменяет соотношение и эффективность действия многих подобных регуляторов. Кроме того, некоторые лейкотриены не могут синтезироваться в отсутствие восстановленного глутатиона (GSH) в качестве кофермента. А это означает, что окисление GSH до GSSG должно производить выраженный противовоспалительный эффект.

Наконец, окисление может служить триггером и для такого драматического процесса, как апоптоз. Апоптозом называется «запрограммированная» клеточная смерть. Клетки действительно могут спокойно проходить последовательный ряд изменений, заканчивающихся саморазрушением. Это постоянно происходит, например, при развитии плода, когда тканевой шнур превращается в полую трубку по мере того, как полость трубчатого органа саморазрушается.

Триггерами для апоптоза могут служить специфические сигналы межклеточного общения, а также обработка окислителями. Хотя под воздействием окислительного триггера многие иммунные клетки активируются или размножаются, некоторые из них могут уйти в апоптоз. Это прекрасно объясняет долгосрочные ремиссии или даже перманентное избавление от аллергий, которые наблюдаются после терапии надлежащими окислителями.

Аналогично, некоторые опухоли сохраняют способность уйти в апоптоз и «оканчивают жизнь самоубийством» вскоре после непосредственной обработки окислителями или же последующей атаки пероксиазотной кислотой, производимой естественными клетками-киллерами.

Понимание того, как наилучшим образом создать триггер для апоптоза той или иной опухоли, является одним из ключей к проблеме рака. Это особенно необходимо для случаев опухолей, имеющих гены Р53, мутировавшие настолько, что обычным путем апоптоз в них не инициируется.

На этом я заканчиваю обзор ландшафтов, целей и триггеров применительно к методам био-окислительной медицины.

Элементы

Известный клиницист-диабетолог, В.М. Коган-Ясный еще в 1924 году сказал:

«Человек — это «ходячая система Менделеева», и мы, несомненно, до сих пор недооценивали, какую роль в человеческом организме играют такие химические вещества, как железо и фосфор, калий и кальций, йод и бром, натрий и магний. Мало того, мы совсем еще почти не знаем, насколько большое значение имеют все остальные элементы Менделеевской системы: сера и цинк, медь и кобальт, марганец и барий, золото и хлор и т.д.; какие нарушения появляются в организме при лишении его тех или иных элементов этой системы. Это — новая глава клиники внутренних болезней и нам надо еще много поработать, чтобы полностью использовать роль и значение этих элементов, не вводя их оптом в виде стандартных соединений в организм, как это делают сейчас американцы…»

Прошло 86 лет… Американцы по-прежнему вводят элементы в организм оптом, в виде самых плохо усвояемых (стандартных) соединений (БАДов). Американскими БАДами затоварен весь мир. Детального понимания того, что конкретно делает тот или иной элемент таблицы Менделеева в теле человека, в организованной медицине как не было, так и нет.

Эммануэлем Ревичем за 101 год его жизни была исследована почти вся таблица Менделеева, переоформлена в таблицу Менделеева-Ревича, а соответствующие препараты опробованы на живых людях.

И хотя в уникальнейшей и единственной книге Ревичи «Патофизиологическое исследование в качестве основы управляемой химиотерапии (с особым приложением к раку)» рассказано об очень многих элементах таблицы Менделеева, четкого описания механизмов их участия в жизнедеятельности человеческого организма там нет. Вообще Ревичи, как и все гениальные люди, знал намного больше, чем сообщал публично.

Ниже мы в деталях обсудим роль, которую играют различные элементы таблицы Менделеева-Ревичи в биохимии человека. Пожалуй, эта часть статьи является наиболее важной из всех, поскольку подавляющее большинство коферментов нормальных метаболических редокс-функций являются элементами периодической таблицы. Однако важно помнить, что при определенных условиях многие элементы могут вызывать также и токсические эффекты — подобная дихотомия тесно связана с понятиями полезного и вредоносного окисления и, во многом, аналогична различию эффектов от умеренной физической нагрузки и переутомления. Умеренная физическая нагрузка сжигает избыток калорий и способствует росту мышечной массы. Переутомление же, наоборот, повреждает мышцы и тело вообще. Умеренное воспаление побеждает инфекцию. Чрезмерное воспаление приводит к отказу органов или склерозу. Умеренное окисление стимулирует нормальное удаление метаболических восстановителей и сажает на голодный паек патологические процессы. Умеренное окисление выводит многие токсины, генерирует энергию и стимулирует иммунную систему. Чрезмерное окисление, наоборот, создает токсичные уровни свободных радикалов с кислородом в качестве центрального атома. АФК, в свою очередь, повреждают клеточные мембраны, ферменты, органеллы и нуклеиновые кислоты. Характерной особенностью хронических дегенеративных заболеваний печени, артерий, нервов, суставов и иммунной системы является сверхокисление, которое обычно вызывает повреждения за счет избытка АФК.

Ниже рассмотрены 25 элементов таблицы Менделеева, имеющих фундаментальное значение для физиологии человека, т.е. примерно 1/4 всей таблицы Менделеева, включая лантаниды и актиниды, т.е. редкоземельные элементы. Если же говорить не о всей таблице Менделеева, а только об элементах, реально встречающихся в человеческом теле (см. лучший в мире справочник по химическим элементам Дж. Эмсли «Элементы») и отбросить элементы широкого «профиля» вроде водорода (Н), углерода (С), азота (N), кислорода (О), натрия (Na), калия (К), кальция (Ca) и фосфора (Р), то рассмотрено больше половины всех фактически и потенциально активных элементов.

Бор (B)

Бром (Br)

Ванадий (V)

Висмут (Bi)

Гадолиний (Gd)

Железо (Fe)

Иод (I)

Кадмий (Cd)

Кобальт (Co)

Магний (Mg)

Марганец (Mn)

Медь (Cu)

Молибден (Mo)

Мышьяк (As)

Платина (Pt)

Ртуть (Hg)

Самарий (Sm)

Селен (Se)

Серебро (Ag)

Сурьма (Sb)

Фтор (F)

Хлор (Cl)

Хром (Cr)

Цезий (Cs)

Цинк (Zn)

Статья опубликована с сокращениями. Прим. Ред.